4例死亡，两家药企暂停临床

近日，百时美施贵宝披露，其在研CD19 CAR-T疗法zolacabtagene autoleucel（zola-cel，BMS-986353）治疗多发性硬化症（MS）的I期临床研究中，一名患者在接受治疗44天后死亡。该患者此前出现迟发性运动症状，经过多种治疗仍未缓解，随后接受高剂量环磷酰胺治疗，并在发生脓毒性肺炎后死亡。

这是不到两个月内第二家披露自身免疫CAR-T临床研究死亡事件的大型制药企业。8月31日，诺华报告其CD19 CAR-T候选药物rapcabtagene autoleucel（rap-cel）在自身免疫疾病研究中发生3例严重免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS），患者最终因相关并发症死亡。两家企业均已暂停部分自身免疫CAR-T临床研究。

接连出现的4例死亡，使CAR-T从血液肿瘤向自身免疫疾病扩展的安全性问题再次受到关注。

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自免CAR-T

疗效与安全不可得兼？

此次死亡事件发生于BMS的Breakfree-2研究。这项I期临床试验评价zola-cel治疗多发性硬化症（MS）的安全性和初步疗效。10月23日，BMS公布了66名患者的数据，包括30名高度活动性复发型患者和36名进展型患者。

死亡患者属于高度活动性复发型多发性硬化症人群。接受zola-cel输注后，患者出现迟发性运动症状（迟发性运动症状delayed-onset motor symptoms是指患者在接受治疗一段时间后才出现的运动功能异常，临床上可能包括肌无力、肌肉僵硬、震颤、不自主运动、运动协调障碍、步态异常或运动迟缓等，但具体表现取决于患者的疾病和神经系统受累情况），且不属于典型的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。间歇性糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白均未能缓解症状，随后患者接受高剂量环磷酰胺治疗，却在发生脓毒性肺炎后死亡，距离CAR-T输注仅44天。BMS指出，该患者的CAR-T细胞扩增水平与其他受试者相当。目前尚无法确定迟发性运动症状的发生机制，以及后续免疫抑制治疗与致命感染之间的具体因果关系。

整体安全性数据也显示出CAR-T治疗的潜在风险。66名患者中，28人（42.4%）发生细胞因子释放综合征（CRS），均为1至2级；5人（7.6%）发生ICANS，其中1人为4级严重事件。上述事件最终均获得缓解，但此次死亡表明，常规急性毒性得到控制，并不能排除后续发生严重并发症的可能。

与致命安全事件形成鲜明对照的是，zola-cel同期公布的疗效数据相当积极。接受第二剂量水平治疗的60名患者，在最近一次随访时均未继续使用疾病修饰治疗，其中9人的随访已超过12个月。在随访至少26周且可评价的患者中，7名高度活动性复发型患者有6人达到无疾病活动证据标准；24名进展型患者中，22人（92%）的残疾程度保持稳定或改善，全部24人均未出现新的磁共振成像病灶活动。

一方面，CAR-T展现出通过一次治疗实现持续疾病控制、减少长期用药的潜力；另一方面，少数患者可能面临严重甚至致命的不良事件。疗效越具有吸引力，如何在保持免疫重置能力的同时控制治疗风险，就越成为自身免疫CAR-T临床开发无法回避的问题。

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源头活水还是饮鸩止渴？

BMS此次事件之前，诺华的CD19 CAR-T候选药物rapcabtagene autoleucel（rap-cel）已于8月底报告3例死亡，均涉及严重免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）。诺华因此暂停了8项自身免疫及神经疾病临床研究，但血液肿瘤开发继续进行。BMS同期也因炎症相关安全信号暂停部分zola-cel研究，此前的汇总数据中曾出现1例IEC-HS。

接连发生的死亡事件暴露出自身免疫CAR-T安全性管理的复杂性。诺华患者主要表现为严重的免疫系统过度激活，BMS此次患者则出现难以控制的迟发性运动症状，最终死于严重感染。这说明CAR-T相关风险可能延伸至不良事件的救治过程。对于接受淋巴细胞清除预处理、深度B细胞清除及后续免疫抑制治疗的患者，免疫功能变化与感染风险需要进行连续评估。

另一个受到关注的问题是制造工艺。Rap-cel和zola-cel分别采用诺华T-Charge和BMS NEX-T快速制造平台，通过缩短体外培养时间，保留较早分化、具有较强扩增潜力的T细胞。部分分析人士提出，这类细胞更强的体内扩增能力可能增加炎症毒性，但目前尚无直接证据证明这一关联。BMS此次死亡患者的CAR-T扩增水平与其他受试者相当，也说明仅凭总体细胞扩增程度难以解释严重毒性的发生。

值得注意的是，据《华尔街日报》10月23日报道，BMS已将此前的ICANS安全性问题追溯至一种制造原料的变更，并计划恢复使用原有配方，于2027年初重启临床研究。CAR-T属于活细胞产品，制造原料、培养条件及工艺参数的变化，都可能影响最终细胞产品的质量属性。如何建立产品质量属性与临床安全性之间的关联，并证明制造工艺变更前后的产品具有可比性，将成为下一代CAR-T开发的重要挑战。

此外，现有CAR-T毒性管理经验主要来自血液肿瘤治疗。CRS和ICANS已有相对成熟的识别与干预方法，但自身免疫患者可能存在基础神经系统损伤、慢性炎症及长期免疫调节治疗史，使新发症状的归因更加困难。BMS此次出现的非ICANS运动症状便是一个例子。当常规干预无效时，进一步加强免疫抑制又可能增加感染风险。

这些安全事件还将影响临床试验设计。自身免疫CAR-T需要在传统急性毒性监测之外，更系统地评价迟发性神经系统症状、免疫功能恢复、感染及救治相关并发症。对于一次性治疗后可能获得多年缓解的患者，长期随访不仅关系到安全性，也关系到疗效持续时间的判断。FDA今年2月已专门提出，应加强自身免疫CAR-T患者的长期安全性研究。

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自免CAR-T前景如何？

尽管诺华和BMS接连发生严重安全事件，其他CAR-T开发企业仍在取得临床进展。

10月23日，Kyverna公布了CD19 CAR-T产品mivocabtagene autoleucel（miv-cel，KYV-101）治疗进展型多发性硬化症的最新数据。在一项纳入6名患者的I期研究中，5名可评价患者的扩展残疾状态量表（EDSS）评分均保持稳定或改善，其中4人的临床获益持续超过一年，首名患者的获益已超过两年。研究未报告高级别CRS，也未发生ICANS或IEC-HS。

Kyverna在僵人综合征（SPS）中的进展更为突出。10月21日，公司公布注册性KYSA-8研究26名患者的一年随访数据，25英尺步行测试的中位改善幅度达到49%，92%的患者未恢复慢性免疫治疗。公司正在推进该适应症的生物制品许可申请。这些结果继续支持CAR-T通过深度B细胞清除实现持续疾病控制的潜力。

不过，自身免疫CAR-T的开发困难已经延伸到不同技术路线。10月22日，罗氏终止了同时靶向CD19和CD20的异体CAR-T候选药物RG6540。该产品来自罗氏2025年初最高15亿美元收购Poseida Therapeutics的交易，此前已进入系统性红斑狼疮、多发性硬化症及B细胞恶性肿瘤的I期临床开发。

罗氏尚未披露终止原因。首席执行官Thomas Schinecker表示，公司并未放弃CD19/CD20 CAR-T，正在推进后续候选分子。异体CAR-T利用健康供者细胞建立现货供应体系，可以降低个体化制造的复杂性，却需要解决宿主免疫排斥、细胞持久性以及预处理强度等问题。尤其在自身免疫疾病中，细胞存留时间与免疫重置持续性之间的关系，将直接影响其临床价值。

其他企业则试图从不同环节改善CAR-T的治疗负担。Cabaletta探索减少甚至取消淋巴细胞清除预处理；Cartesian采用mRNA CAR-T，使CAR结构仅在有限时间内表达；体内CAR-T则通过靶向递送，在患者体内直接生成工程化T细胞。这些技术分别涉及细胞扩增不足、疗效持续时间及体内转导控制等挑战，目前还难以判断哪种路线更适合广泛的自身免疫疾病治疗。

除了技术本身，患者选择也是决定CAR-T应用前景的重要因素。复发难治性血液肿瘤患者通常面临较高的短期死亡风险，可以接受一定程度的严重治疗毒性。多数自身免疫疾病患者具有较长的预期生存期，而且已有生物药、小分子药物等治疗选择。CAR-T的风险收益评价必须与疾病严重程度及现有治疗效果相匹配。

因此，CAR-T可能首先在重症难治患者中建立临床地位。例如，部分进展型多发性硬化症患者面临持续残疾累积，重症僵人综合征患者可能存在严重功能障碍，一次性免疫重置具有较强的临床吸引力。未来能否向较早期疾病扩展，则需要证明其相对于现有治疗的持续获益，并建立可靠的长期安全性证据。

从产业角度看，自身免疫疾病拥有远大于血液肿瘤的潜在患者群体，一次治疗获得长期无药缓解也具有重要商业价值。但制造成本、治疗设施、预处理、住院观察及长期随访，仍将影响CAR-T的实际可及性。自体、异体、mRNA和体内CAR-T可能根据疾病类型、治疗风险及患者需求形成不同的应用定位。

接连发生的死亡事件正在提高自身免疫CAR-T的开发门槛，而Kyverna等企业的临床进展表明，这一领域仍有继续投入的价值。未来市场能够扩展到多大范围，将取决于CAR-T能否在维持长期疾病控制的同时，将严重毒性与整体治疗负担降低到适合相应患者群体的水平。

Ref.

Bristol Myers Squibb Presents Results from Phase 1 Breakfree-2 Study of Zolacabtagene Autoleucel in Patients with Multiple Sclerosis.Bristol Myers Squibb.23.10.2026.

Patient dies in Bristol Myers Squibb autoimmune CAR-T trial.STAT.23.10.2026.

BMS reveals death from septic pneumonia of multiple sclerosis patient in CAR T trial.BioSpace.23.10.2026.

Kyverna Therapeutics Highlights Promising Updated Clinical Data with Miv-cel in Progressive Multiple Sclerosis at MS Toronto 2026.Kyverna Therapeutics.23.10.2026.

Kyverna Therapeutics Presents Full One-Year Registrational Data Set Demonstrating Sustained Clinical Benefit of Miv-cel in Stiff Person Syndrome at MS Toronto.Kyverna Therapeutics.21.10.2026.

Updated:Novartis halts autoimmune CAR-T trials after 3 deaths,as BMS also pauses studies.Fierce Biotech.31.08.2026.

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A Novel Autologous CAR-T Therapy,YTB323,with Preserved T-cell Stemness Shows Enhanced CAR T-cell Efficacy in Preclinical and Early Clinical Development.Cancer Discovery.2023.

Tolerability,Efficacy,Pharmacokinetics,and Pharmacodynamics of BMS-986353 for Severe,Refractory Autoimmune Diseases.Blood.2024.

图片来源：摄图网

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