【酰胺化】新型硼酸催化剂（2‑PPBA），酸胺缩合制备酰胺，收率高达100%

酰胺键构建是药物化学最常用的有机转化之一。传统酰胺合成依赖化学计量偶联试剂，存在原子经济性差、环境问题、毒性，部分肽偶联试剂还具备致敏风险。邻位取代硼酸作为直接酰胺化反应催化剂展现出巨大应用潜力，硼酸类催化剂条件温和、更加绿色安全。

近期，Veera K. Bruce-Salmenkivi等人利用商品化可得的邻‑氨基苯基硼酸，(2‑(哌啶‑1‑基) 苯基) 硼酸（2‑PPBA，3u），用作胺与羧酸直接缩合的催化剂，可实现多种羧酸与胺底物转化得到酰胺产物。此方法底物适用性广，芳香 / 脂肪羧酸、各类胺均可反应，部分产物实现定量收率；操作简便，不需要活化分子筛；对于氨基酰胺底物消旋抑制效果较好；二肽合成可以得到产物，但收率与非对映纯度参差不齐。【ACS Org. Inorg. Au 2026, 6, 422−429；https://doi.org/10.1021/acsorginorgau.6c00021】

条件优化

模型反应用苯甲酸 (1i) 与苄胺 (2a)，以噻蒽‑1‑基硼酸（3a）做催化剂，LC‑MS 定量（内标：1,3,5‑三甲氧基苯）。

催化剂及底物当量筛选：初始 10 mol% 催化剂，甲苯 130 ℃，羧酸 1.1 当量，7 h 收率 69%；提升催化剂至 15 mol%，收率升至 78%；催化剂 15 mol%，羧酸增加至 1.25 当量，反应 10 h，收率 80%。

温度筛选：130 ℃铝块加热温度反应效率最佳；温度下降，收率明显跌落：120 ℃ 70%；115 ℃55%；110 ℃仅 2%。

溶剂筛选：DMSO、苯甲醚完全无产物；二甲苯收率 51%；邻二氯苯 47%；甲苯表现最优。

对照实验：向 3a 催化体系额外加入 50 mol% 水，反应进程几乎不变，说明回流条件下少量水不会抑制催化活性。

硼酸催化剂筛选

条件：15 mol% 催化剂，甲苯，130 ℃，底物 1i 与 2a，反应 7 h，LC‑MS 跟踪。

含硫、氧取代硼酸（3c‑3f），只有 3c 得到 84% 较好收率；杂环硼酸（3g‑3k）整体活性中等，转化率≤52%。

邻位氨基取代苯基硼酸系列： 啉取代 (3o)、4‑甲基哌嗪取代 (3q) 最高 80% 收率； 哌啶取代 3u（2‑PPBA）将产物 4o 收率提升至 94%； 吡咯烷基取代 (3r) 活性无进一步提升；氮与芳环之间增加亚甲基（3n）收率跌至 52%；间位给电子 (3t，70%)、间位吸电子 (3p，61%) 均显著降低活性；大位阻 2,2,6,6‑四甲基哌啶取代 (3s) 收率 66%。

重新对 3u 优化条件：催化剂可以降低到10 mol%，速率、收率不变；羧酸降回 1.1 当量，收率下降至 79%，故保留 1.25 当量羧酸；先混合羧酸与催化剂数分钟，再加入胺，提升可重复性；浓度提升至 0.5 M 甲苯，得到接近定量收率 99%（产物 4o）。

底物普适性

标准条件：10 mol% 3u，甲苯 0.5 M，铝块 130 ℃，反应 6‑21 h；部分 1 g 规模使用分水装置。脂肪羧酸整体活性高于芳香羧酸。

脂肪羧酸：环己烷甲酸产物收率 76%，环戊基甲酸产物达到定量收率；脂肪链羧酸、仲胺底物耐受良好；手性 α‑芳基乙酸和苄胺反应产物收率 94%，但对映比 er 仅 82:18；

芳香羧酸：芳环对位 Cl、CF₃等吸电子取代苯甲酸几乎定量转化；对位、邻位甲氧基给电子取代得到 75% 收率；

苯胺（2j）可以兼容得到产物收率 86%；2‑氨基吡啶缩合产物 71%；环己胺仅 46% 收率；Boc 保护胺基团底物可以兼容；

含氮杂环羧酸：N‑苄基皮考林酰胺定量收率；N‑苄基吲哚‑2‑甲酰胺 67%；

放大实验：苯乙酸与 1‑苄基哌嗪缩合制备4i，6.61 mmol（1 g）规模，分水器除水，产物实现定量收率，证明该方法具备制备应用潜力。

受保护氨基酸底物与二肽合成

实验评估消旋风险，制备消旋参比样品。

简单保护氨基酸与普通胺偶联：Boc‑L‑脯氨酸 (1s) 表现优异，产物 4af 收率 99% er>99:1；4ah 收率 92% dr>99:1；4ai 收率 61% er97:3。Boc‑D‑Phe 和苄胺，收率 99% er95:5。该类反应在回流条件下消旋程度很低。但仲胺参与时转化率下降，部分氨基酰胺产物出现明显消旋（4ai 61%；4al 54%；4am57%）。

二肽合成（氨基酸 + 氨基酸酯）： 使用 3u 催化合成二肽普遍存在：中等‑偏低收率，同时发生明显 C‑端氨基酸酯消旋。 作者推测消旋发生在缩合之前，来源于游离氨基酸酯，不是恶唑酮途径；LC‑MS 没有检测恶唑啉中间体信号。尝试降低铝块温度至 85 ℃，可以部分抑制消旋，但分离收率大幅跌到 20‑50%。

本文报道了一种结构简单、易于获取的催化剂 2‑PPBA（3u），用于羧酸与胺的直接酰胺化。该催化方案无需卤代溶剂，也无需额外干燥剂，实现更具原子经济性、环境可持续、操作简便的酰胺合成。

参考资料：Catalytic Amidation of Carboxylic Acids Using ortho-

Aminophenylboronic Acids；Veera K. Bruce-Salmenkivi, Mikko Passiniemi, and Petri M. Pihko*；

ACS Org. Inorg. Au 2026, 6, 422−429；https://doi.org/10.1021/acsorginorgau.6c00021