Cancer Cell：高栋团队等揭示胰腺癌对KRAS-G12D靶向治疗的内在耐药新机制，提出联合治疗新策略

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

KRASG12D，即 KRAS 基因第 12 位密码子的甘氨酸（G）被天冬氨酸（D）取代的点突变。这是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的 KRAS 突变亚型，占比超过 40%。该突变削弱了 KRAS 蛋白内在的 GTP 酶活性，并干扰 GTP 酶激活蛋白的结合，使 KRAS 持续锁定在与 GTP 结合的活化状态，从而驱动不受控的细胞增殖和代谢重编程。然而，靶向 KRASG12D 的抑制剂产生内在耐药性的机制，目前仍不明确。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员、海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）金钢教授、上海交通大学医学院附属上海第一人民医院王琳、Zhongjun Wu作为共同通讯作者，在Cancer Cell上发表了题为：KRASG12D-targeted therapy sensitivity depends on interferon signaling activation in pancreatic cancer 的研究论文。

该研究发现，胰腺癌对KRASG12D靶向治疗的内在耐药性，是由持续的 MYC 活性所导致的干扰素信号抑制所驱动的。激活干扰素信号（特别是 IFN-β），可使耐药肿瘤重新敏感，并与 KRAS 抑制剂产生协同作用，表明了干扰素信号是胰腺癌的可干预的治疗靶点。

胰腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，5 年生存率极低，仅为 13%，且其发病率在全球范围内持续上升。胰导管腺癌（PDAC）占胰腺癌病例的 90% 以上，其特征是 KRAS 原癌基因突变频率高，约 90% 的病例存在 KRAS 基因改变。实验模型表明，通过遗传学手段敲除 KRAS 可诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡、肿瘤退缩，并通过多种机制激活免疫反应。此外，致癌 KRAS 信号通路在促进关键免疫抑制细胞招募和极化方面发挥着关键作用，从而调控免疫抑制性微环境。这些发现确立了 KRAS 作为 PDAC 生物学和治疗中的重要靶点。

尽管几十年来一直被认为是“不可成药”的靶点，但 KRAS 近年来已逐渐可被治疗性靶向。KRASG12C 抑制剂 Sotorasib 的突破性获批上市，已在非小细胞肺癌和结直肠癌中展现出良好的疗效，推动了更多 KRAS 抑制剂的研发。值得注意的是，KRASG12D 突变约占胰腺癌病例的 40%，凸显了靶向 KRASG12D 的特异性抑制剂在临床中的重要意义。例如 MRTX1133 等药物在多种由 KRASG12D 驱动的癌症模型中显示出良好的临床前疗效，并在胰腺癌模型中诱导了显著的肿瘤退缩。然而，早期临床试验结果较为有限，仅在部分患者中观察到部分缓解和较低的整体响应率。

KRAS 靶向治疗的临床疗效有限，主要归因于耐药性的产生，这在胰腺癌及其他由 KRAS 驱动的恶性肿瘤中仍是一个严峻挑战。新型研究性药物（例如 ASP3082 和 JDQ443）在早期试验中表现出较低的客观缓解率和显著的耐药性。这些发现凸显了亟需阐明胰腺癌中对 KRASG12D 抑制产生固有和获得性耐药机制的重要性，这对于开发更有效且持久的治疗策略至关重要。

在这项最新研究中，研究团队通过对 242 个患者来源的类器官（PDO）及其匹配肿瘤组织进行整合基因组学、转录组学和蛋白质组学分析，发现了一类对 KRASG12D 靶向治疗具有内在耐药的 KRASG12D 突变亚群，其特征为先天免疫信号通路显著下调。

功能验证表明，在敏感模型中抑制干扰素信号可诱导耐药，而在耐药模型中激活干扰素信号（尤其是 IFN-β）则可增强药物敏感性。将 IFN-β 与 KRAS 抑制剂（MRTX1133、HRS-4642 和 RMC-6236）联用，在内在耐药的胰腺癌中表现出协同抗肿瘤效应。从机制上来说，持续的 MYC 活性与胰腺癌对 KRAS 抑制的敏感性降低相关，并与干扰素信号通路的抑制有关，提示其可能在促进内在耐药中发挥重要作用。

该研究的核心发现：

• 多组学分析鉴定出一种对 KRAS 抑制具有内在耐药性的 IFN 低表达亚群；

• 干扰素信号刺激可恢复耐药性胰腺癌模型的敏感性；

• 干扰素与 KRAS 抑制剂协同作用，可增强药物敏感性；

• 持续的 MYC 活性与干扰素抑制及对 KRAS 抑制剂的耐药性有关。

总的来说，这项研究提示我们，胰腺癌的治疗需要采取双重策略：一方面使用强效的 KRAS 抑制剂以发挥直接细胞毒性并调控肿瘤微环境，另一方面激活肿瘤细胞内在的先天免疫通路。这项临床前研究表明，干扰素信号通路缺陷可能构成一种治疗上的脆弱性，重新激活该通路或可提高对 KRAS 靶向治疗的敏感性，从而支持了基于干扰素的联合疗法作为克服内在耐药性胰腺癌的潜在策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00467-8