高莹教授与张争教授共话PPGL——从“手术为基石”到HIF-2α精准靶向

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PPGL首个靶向治疗药物贝组替凡国内获批，“手术为基石”的诊疗格局迎来精准化与多学科重塑！

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是起源于肾上腺髓质及肾上腺外副神经节组织的神经内分泌肿瘤，年发病率约为每百万人2~8例[1]。该病虽罕见，但所有PPGL均具转移潜能，且未经治疗的转移性 PPGL患者5年生存率不足50%[1]；更为棘手的是，PPGL兼具实体肿瘤与功能性内分泌肿瘤的双重特征——既因肿瘤局部压迫、侵犯作用及转移风险需外科完整切除，又因肿瘤持续分泌儿茶酚胺而引发难治性高血压及心血管并发症，诊疗高度依赖多学科协作。

手术虽是多数患者获得治愈的前提，但局部晚期、复发转移或遗传性多发者的手术治疗受限；而既往全身治疗方案多沿用其他肿瘤经验，缺乏针对本病的前瞻性证据与获批适应症[2,3]。这一困局终于被打破——2026年10月22日，HIF-2α抑制剂贝组替凡获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于12岁及以上局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）青少年及成人患者；该PPGL适应症此前已于2026年1月被纳入优先审评品种名单。国内患者由此拥有了具有明确适应症的靶向治疗选择。

多学科协作是PPGL诊疗的必然要求。北京大学第一医院肾上腺疾病专病中心以内外科融合为核心，构建了这一模式的实践范本。本期特邀该中心两位负责人——内分泌科高莹教授与泌尿外科张争教授，从内科与外科双重视角，围绕PPGL的临床识别、治疗边界与靶向治疗展开对话。

辨病之要：PPGL的疾病本质与多学科起点

肾上腺分为皮质与髓质，嗜铬细胞瘤起源于髓质，副神经节瘤起源于肾上腺外交感与副交感神经来源组织，两者因生物学特性相近被归入同一疾病实体[2]。高莹教授指出，PPGL作为罕见肿瘤，病例分散、诊疗经验难以自然积累，多学科协作因而成为必要。

PPGL患者的就诊路径大致分为两类：一部分因其他疾病体检发现肾上腺区占位，在进一步检查中逐渐被怀疑为嗜铬细胞瘤；另一部分则以典型的内科表现为首发。在内分泌科就诊者多以高血压为突出表现，故继发性高血压的鉴别诊断需常规考虑PPGL。因肿瘤分泌儿茶酚胺，患者常伴有头痛、心悸、出汗等交感兴奋“三联征”，血压表现则可为持续性高血压伴阵发性加重、平素正常而突发升高，甚至高血压与低血压交替，需临床医生细致甄别[1]。病情严重者可出现儿茶酚胺性心肌病，部分患者因合并其他内分泌激素异常而呈现相应表现[1]。

症状谱系横跨心血管与内分泌，治疗决策需在外科与内科之间反复权衡，PPGL自诊断之初即需多学科参与。张争教授强调，PPGL并非单纯依靠外科手术即可解决，而是特别需要多学科合作（MDT）的疾病，这也是北京大学第一医院肾上腺疾病专病中心成立的初衷。

外科之界：“不可切除”的界定与带瘤生存

药物治疗能否替代手术？高莹教授对此持审慎态度。肿瘤持续产生儿茶酚胺并作用于心脏、脑血管等靶器官，药物仅能阻断激素作用而无法去除肿瘤本身，随肿瘤进展，临床表现仍将逐步恶化。因此，只要条件允许，手术仍是首选。

但手术本身是对血流动力学的考验：围手术期需多学科会诊，以药物将各类激素水平控制在目标范围；若术前控制不充分，术中触碰肿瘤致激素骤然波动，将带来巨大的循环挑战[1]。张争教授坦言，此类患者多合并心脑血管疾病，手术压力不仅源于操作难度——出血、周围器官保护与肿瘤完整切除，也来自麻醉与循环管理的全程配合。

哪些患者不适合做手术？张争教授将其归纳为两类。其一为多次复发、同一部位反复生长者，难以无止境地反复手术，未来很可能需依赖药物治疗。其二为遗传性PPGL，以SDH突变与VHL突变最常见，二者临床行为截然不同：SDH突变更易早期转移，即在无嗜铬组织的部位生长，应按转移性病变处理，不适合手术切除；VHL突变不易转移，但易双侧肾上腺同时或先后发病，切除后仍可在新部位再发。

这类患者促使张争教授重新审视手术的边界：若双侧肾上腺均被切除，患者将丧失自身皮质醇分泌能力，需终身补充糖皮质激素，生活质量显著下降。由此形成的新思路是，先切除功能最强、体积最大、风险最高的一侧，另一侧以长期药物延缓肿瘤进展、预防复发与转移，在获得稳定生存的同时避免皮质醇不足。张争教授将这一策略概括为“带瘤生存”——新药的出现不仅推动了治疗模式的转变，也让外科医生在制定治疗策略时更有底气，为患者争取到更多生存机会。

机制之钥：从三条通路到HIF-2α的精准靶向突破

支撑“带瘤生存”理念的，是PPGL发病机制的逐步阐明。高莹教授介绍，PPGL具有恶性潜能，15%~25%的患者存在转移风险[1]。北京大学第一医院团队正尝试从专病队列中筛选可于初诊时判断转移潜能的指标——包括基因诊断与其他风险标志物——以期对高危患者实施更密切的随访；而对于已发生转移的患者，既往可选的治疗手段十分有限。

机制研究的深入带来新的可能。PPGL的发病机制主要涉及三条通路——假性缺氧通路、激酶信号通路与Wnt通路[2]。其中假性缺氧通路与SDH基因改变或VHL基因失活相关，二者最终均导致缺氧诱导因子（HIF）异常积累，推动肿瘤生长与血管生成，这为靶向药物研发提供了明确方向[2]。

张争教授补充道，贝组替凡正是基于上述通路研发，也是目前全球首个且唯一获批用于转移性及不可切除PPGL的药物。张教授从外科视角进一步指出，PPGL属富血供肿瘤，术中血管丰富、畸形血管多、极易出血，因而对作用于血管生成驱动环节的药物尤为敏感。他提到，2019年诺贝尔生理学或医学奖即授予了缺氧诱导通路研究的突出贡献者[4]；而贝组替凡的获批基于本领域规模最大的前瞻性研究，结果显示80%以上的患者达到肿瘤稳定或缩小[3]。

循证之实：贝组替凡的疗效数据与专病中心的全周期管理

贝组替凡的获批上市基于国际多中心Ⅱ期研究LITESPARK-015，该研究入组72例不适合手术或根治性治疗的患者，予贝组替凡120 mg每日一次口服，主要终点为盲态独立中心审查评估的确认客观缓解率[3]。该人群中，客观缓解率（ORR）为26%（95%CI 17%~38%），疾病控制率（DCR）达85%（95%CI 74%~92%）；中位缓解持续时间（DOR）20.4个月，中位无进展生存期（PFS）22.3个月，中位总生存期（OS）尚未达到，24个月OS率76%。安全性方面，中位治疗时间23.5个月，治疗相关严重不良事件发生率11%，因治疗相关不良事件减量者12%，仅3%停药，未见治疗相关死亡[3]。

从内科角度看，获益不止于影像学上的肿瘤缩小。高莹教授指出，基线接受降压治疗的患者中，约1/3在用药至少6个月后，至少一种降压药的日总剂量降幅达50%及以上，部分患者甚至停用降压药，提示肿瘤得到控制、缩小的同时，高血压等临床症状随之缓解[3]。她认为，这有望进一步减少儿茶酚胺性心肌病、高血压危象等带来的危害。

张争教授认为，贝组替凡同时回应了既往系统治疗的三处痛点：一是疗效，缩瘤作用明确；二是安全性，既往不少靶向药物在嗜铬细胞瘤临床试验中因造成不可控的高血压危象而被迫终止；三是便利性，口服给药且在国内已可及。他介绍，国内已有部分PPGL患者，特别是携带VHL、SDH等特殊突变者尝试使用，总体效果良好、不良反应可控；随着使用经验不断积累，相信会有更多患者获益。

经验的沉淀有赖于团队层面的机制保障。高莹教授介绍，北京大学第一医院肾上腺疾病专病中心整合内分泌科、泌尿外科、影像科、核医学科、检验科、心血管科等多个科室，既缩短了诊疗流程，也提升了协作效率：患者在内分泌科完成诊断与术前准备后即转入泌尿外科手术团队，术后回归规范的诊疗与随访路径，形成覆盖全生命周期的管理闭环。张争教授补充，中心目前每周至少开展两次联合查房和一次专病多学科门诊，科研合作持续推进；肾上腺领域仍有大量未知，值得多学科共同探索，未来期望这一模式能在更多中心推广。

结语

从单纯依靠“一切了之”到长期“带瘤生存”的可能，PPGL的诊疗范式正在被重新书写。作为具有转移潜能的罕见神经内分泌肿瘤，PPGL的识别有赖于对继发性高血压与交感兴奋症状的警觉，其治疗决策则在手术与药物之间反复权衡：对局部晚期、复发转移或遗传性多发患者，手术的边界已然显现。随着假性缺氧等三条通路被阐明，HIF-2α抑制剂贝组替凡为这部分患者提供了首个具备前瞻性证据的靶向选择，LITESPARK-015研究显示其在缩瘤、症状控制与安全性方面均表现稳定。相信随着贝组替凡国内获批，精准靶向与多学科协作的深度融合将为更多PPGL患者打开长期高质量生存的新局面。

专家简介

高莹 教授

北京大学第一医院

• 医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师、博士后合作导师北京大学第一医院内分泌科主任、临床试验中心主任

• 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组委员

• 中华预防医学会甲状腺防治专委会常委

• 北京医学会内分泌学分会常委

• 中国老年医学会内分泌代谢分会的副会长

• 曾获“华夏内分泌大会青年研究者奖”，中华医学科技奖三等奖及教育部一等奖，并入选了北京市“科技新星”及教育部“新世纪优秀人才支持计划”。

专家简介

张争 教授

北京大学第一医院

• 泌尿外科、北京大学泌尿外科研究所
  

• 主任医师、科副主任、北京大学第一医院密云医院副院长
  

• 中华医学会泌尿外科学分会（CUA）工程学组委员
  

• 中华医学会泌尿外科学分会（CUA）中国泌尿系统遗传及罕见病联盟秘书长
  

• 中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）肾上腺性高血压外科协作组（AHS）副组长
  

• 中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会（CUPA）常委
  

• 中国医疗保健国际交流促进会泌尿男性生殖医学分会常委
  

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会委员
  

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会委员
  

• 中国抗癌协会泌尿外科分会（CACA-GU）尿路上皮癌学组委员

参考文献：

[1] 中华医学会内分泌学分会肾上腺学组. 转移性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤诊治专家共识[J]. 中华医学杂志, 2025, 105(43): 3917-3931.
[2] Neumann HPH, Young WF Jr, Eng C. Pheochromocytoma and paraganglioma[J]. N Engl J Med, 2019, 381(6): 552-565.
[3] Jimenez C, et al. Belzutifan for advanced pheochromocytoma or paraganglioma[J]. N Engl J Med, 2025, 393(20): 2012-2022.
[4] Moslehi J, Rathmell WK. The 2019 Nobel Prize honors fundamental discoveries in hypoxia response[J]. J Clin Invest, 2020, 130(1): 4-6.

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