BBI｜肠-脑轴：幼年期肠道感染或影响远期认知！新研究揭示其抑制海马神经发生与神经元成熟机制

在世界上许多地区，儿童腹泻是再常见不过的事。过去我们以为，烧退、拉好、人就没事了。但我们常发现，孩子小时候得过一场比较严重的拉肚子，长大之后感觉记性就不如同龄孩子。科学正在证实，婴幼儿期的肠道感染，真的可能与日后的记忆和学习能力有关。我们总说 "肠道是第二大脑"，可肠道里的细菌、感染和代谢物，究竟怎么隔空影响脑子里的记忆中枢海马体的，一直是个谜。

2026年11月2日，加拿大英属哥伦比亚大学B. Brett Finlay教授团队在《Brain, Behavior, and Immunity》上发表研究“Early-life enteric bacterial infection alters hippocampal cell fate and leads to cognitive deficits”。

研究者用小鼠模拟儿童致病性大肠杆菌感染发现，仅幼年期（约3–4周龄）感染会因肠道屏障受损，让肠道细菌代谢物D-乳酸经MCT1转运入脑、在海马蓄积；在炎症环境下，D-乳酸削弱成熟神经元（NeuN+），抑制神经发生，并造成持久的焦虑样行为与识别记忆缺陷。成年感染则无此效应，提示早期发育窗口尤为脆弱。

先认识几个词（1分钟速查）

• 鼠柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）：鼠类肠道病原体，功能上复现人类致病性大肠杆菌（EPEC）感染。

• D-乳酸 / L-乳酸：乳酸的两个镜像异构体；L型由宿主产生并易代谢，D型主要由肠道细菌发酵产生、宿主代谢缓慢。

• 海马齿状回（DG）：成年神经发生的主要场所，与学习记忆密切相关。

• NeuN：成熟神经元标志物；其数量反映成熟神经元群体的变化。

• MCT1（Slc16a1）：单羧酸转运蛋白1，介导乳酸等穿越血脑屏障进入脑内。

早期肠道感染带来焦虑与记忆缺陷，且只发生在幼年

研究者经口灌胃给约3–4周龄（早期，相当于人类2–3岁）和7周龄（成年）小鼠接种鼠柠檬酸杆菌，待细菌清除一周后再测行为，以排除肠道炎症本身的影响。

结果显示，早期感染小鼠在明暗箱中更久地待在暗区、开放场中更多停留在角落，提示焦虑样行为升高；在新物体识别任务中，它们对陌生物体的辨别显著下降，提示识别记忆受损；而总探索时间与运动距离无差异，排除了单纯运动障碍。与之对照，成年感染小鼠在同样测试中与对照组毫无差别。

机制层面，早期感染在峰值期（第14天）造成更重的结肠损伤（隐窝延长、Ki67⁺增殖上皮增多）和肠道通透性升高（血浆FITC-葡聚糖升高），血清LPS也随之升高。这说明幼龄期更脆弱的肠道屏障放大了感染带来的全身暴露。

图 1｜早期感染引起行为缺陷

海马转录组与多细胞命运被长期改写

海马体 RNA 测序发现 274 个上调、248 个下调基因。

上调基因富集于血管生成、细胞外基质组织与信号受体结合，包括抗原呈递（H2-Q4、H2-Eb1）及小胶质激活相关细胞因子（C3、Ccl19、Cxcl1、Lif）；下调基因则集中指向神经发生、端脑发育与细胞周期，包括神经祖细胞维持和命运决定的关键转录因子（Sox11、Pax6、Foxp2、Mef2c）以及增殖调控分子（Stmn1、Sirt1）。细胞层面，内皮细胞在第 14 天感染高峰期减少、第 40 天恢复期反而增多，且高峰期内皮 TLR4 表达升高；小胶质细胞总数无变化但 MHCII 表达显著上升、齿状回出现更多肥大性小胶质，提示炎症未完全消退。齿状回 BrdU 阳性增殖细胞减少，DCX 阳性未成熟神经元与 NeuN 阳性成熟神经元均下降，TUNEL 阳性细胞增多，且 NeuN 阳性细胞数与 NOR 记忆表现正相关。

这表明早期肠炎从神经发生、成熟到存活的多个环节扰乱了海马神经发生生态位。

图 2｜海马批量 RNA 测序揭示神经发生相关基因群受扰

肠源性 D - 乳酸介导海马神经元损伤并加重认知损害

质谱检测显示，感染高峰期海马中乙酸盐、丙酸盐下降而乳酸升高，其中仅 D - 乳酸（而非内源性 L - 乳酸）在海马与血浆中显著升高。介导乳酸跨血脑屏障的单羧酸转运体 MCT1（SLC16A1）在感染小鼠海马中表达上升，并与海马乳酸水平正相关。

为验证因果，研究用 DSS 诱导肠屏障损伤模型，并在饮水中补充 D - 乳酸。DSS+D - 乳酸组表现出明显的焦虑样行为与记忆缺陷，海马 D - 乳酸与 MCT1 升高，NeuN 阳性成熟神经元显著减少，且海马 D - 乳酸水平与成熟神经元数量呈负相关。体外实验中，只有在脂多糖（LPS）炎症刺激同时存在时，D - 乳酸才选择性地降低原代神经元中 NeuN 阳性比例，而单独 D - 乳酸或 L - 乳酸均无此效应、活细胞数不变。

这说明 D - 乳酸本身不是独立的神经毒素，而是放大了神经元在炎症环境下的脆弱性。

图 3｜肠源性 D - 乳酸加重行为缺陷并减少海马成熟神经元

全文总结

这项研究首次系统刻画了早期肠道细菌感染对海马的多细胞影响：在刚断乳这一关键发育窗口，短暂的鼠柠檬酸杆菌感染引发更重的结肠损伤与肠道屏障破坏，使肠源性 D - 乳酸经升高的 MCT1 转运体进入海马，下调神经发生与成熟相关基因、减少成熟神经元并激活小胶质，最终造成持久的焦虑样行为和记忆缺陷；成年感染则不受影响。

通过 DSS 肠炎模型补充 D - 乳酸和体外神经元处理，研究验证了 "肠道屏障障碍 - 肠源代谢物入脑 - 海马神经元损伤 - 认知下降" 这一因果链条，提出 D - 乳酸可能是连接肠道感染与长期认知损害的潜在肠 - 脑介质。

幼年肠道感染 → 肠屏障受损 → D-乳酸经MCT1入脑 → 海马神经元损伤 → 认知缺陷

小编寄语

这项研究提醒我们，在身体飞速发育的童年，肠道与大脑之间有一条我们看不见的通道。发育关键期的每一次感染、每一顿营养，可能都在为未来的认知打下底色。对家长而言，最实际的事或许就是别轻视孩子的那一场腹泻，也别忽视肠道健康，重视急性肠道感染的规范照料、维护肠道稳态。

肠道健康，守护的不只是消化，还有正在悄悄搭建的记忆与情绪根基。

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.107095