"本来以为手术会痛，没想到麻醉也这么痛"——患者这句话，值得每个麻醉医生想一想

在麻醉诱导时，我总是能听到许多医生会在推注丙泊酚之前很贴心的告知患者，推药时手会有点痛，这是正常反应，提醒他们不要惊慌，并给予理解。我觉得这是人文关怀的一种表现。可是话又说回来，既然知道推丙泊酚会痛，那么我们能不能帮患者避免这个痛苦？

丙泊酚注射痛已经不是一个新话题，在无干预情况下，丙泊酚静脉注射痛发生率高达 60%至90%，是全麻诱导期最常见的不良反应之一（常见到可能很多麻醉医生都已经麻木了）。有一次诱导时，患者痛的尖叫起来，甚至说“本来以为手术会痛，没想到麻醉也这么痛”。这句话让我不免陷入思考。是啊，本来麻醉医生的天职就是缓解患者疼痛的，没想到却成了疼痛的来源！

丙泊酚为什么会注射痛

丙泊酚是一种烷基酚（2,6-二异丙基酚）；在室温下呈油状，不溶于水溶液，但具有高度脂溶性。最初采用聚氧乙烯 35 蓖麻油（Polyoxyl 35 castor oil，PEG‑35 蓖麻油）制备，但由于注射后出现类过敏反应及剧烈疼痛，现已改用乳剂配方。现行1%（重量/体积）丙泊酚制剂包含10%大豆油、2.25%甘油及1.2%纯化卵磷脂；另添加0.005%依地酸二钠作为抑菌剂。在此配方中，含大部分丙泊酚的油滴尺寸足以显著反射及折射白光，因而呈现乳白色外观。其pH值为7，水中pKa为11；除乳白色外，质地呈黏稠状。使用该制剂时，28%–90%的患者注射后会出现疼痛反应。

所有酚类物质均会刺激皮肤和黏膜。丙泊酚作为一种烷基酚能引发疼痛。丙泊酚引起注射痛的具体生理病理机制主要包含即刻刺激与继发级联反应两个方面。

非选择性配体门控阳离子通道——如瞬时受体电位（TRP）锚蛋白1（TRPA1）与TRP香草素1（TRPV1）——是介导全身麻醉药激活外周神经末梢的主要分子基础。TRPA1是一种分布于多种细胞质膜上的离子通道，最为人熟知的是作为对刺激物、疼痛、寒冷及牵张的感知传感器。丙泊酚乳剂中水相游离药物分子直接刺激静脉内膜的无髓鞘传入神经纤维末梢，激活感觉神经元表面的 TRPA1与TRPV1 离子通道产生即刻刺痛。溶剂中的脂质成分接触血液后激活激肽释放酶-激肽系统，导致缓激肽与前列腺素E2释放并诱发局部血管扩张及通透性增加，使神经末梢更多暴露于水相丙泊酚，引起注射后10–20秒的继发性灼痛。另外，制剂的水相游离药物浓度、较低的pH值以及脂质乳剂本身均是导致血管刺激的重要因素。

利多卡因如何缓解丙泊酚注射痛？

很早我们就知道利多卡因可以缓解丙泊酚注射痛。但是我看到有些老师是混合给药，有些是先推利多卡因，再推丙泊酚。到底应该怎么给药？

利多卡因预注缓解注射痛是通过不同的机制起效（图1），而且所需的剂量也有所不同。Xing Jibin等人实验发现【1】，如果使用固定剂量40mg的利多卡因仅当利多卡因与丙泊酚经同一根静脉给药时，才可减轻注射痛；如果从对侧手背静脉给，则不能减轻丙泊酚注射痛，证明40mg主要是血管局部麻醉（阻滞血管壁伤害感受器的电压门控钠通道，阻断游离丙泊酚带来的局部刺激，还能直接稳定局部血管壁肥大细胞及内皮细胞，阻止激肽释放酶活化并抑制缓激肽生成，减轻血管扩张与内皮暴露）。20mg剂量无论同侧还是对侧静脉，镇痛效果均不显著。而当使用利多卡因1.5mg/kg剂量时，即使从对侧手背静脉（远离丙泊酚注射部位）给药，依然能够减轻丙泊酚注射痛，提示出现中枢镇痛作用。

图1 利多卡因预注缓解丙泊酚注射痛机制

那么如果将利多卡因与丙泊酚混合给药效果又如何呢？Cochrane系统评价共纳入84项RCT（10,460名患者），证实无论是预处理（OR 0.13，95% CI: 0.10–0.18）还是混合推注（OR 0.19，95% CI: 0.15–0.25），均能极为有效地消除中重度注射痛，且两组间总体效应差异无统计学意义【2】。但也有人发现混合给药比分开给药效果更好。M. ERIKSSON等人【3】做了个实验，发现将盐酸加入丙泊酚调成利多卡因-丙泊酚混合液相同PH值后给受试者注射，也能缓解注射痛。作者认为这种作用是因为PH改变引起的而不是因为利多卡因的局麻作用。因为疼痛抑制是在注射后即刻发生，而利多卡因产生局部神经阻滞，需要一定潜伏期，不可能瞬间起效。而且混合液里利多卡因终浓度仅 0.1%，不足以快速产生血管局部神经阻滞。混合液PH降到 6.3 左右。在酸性环境，利多卡因绝大部分以离子化（带电）形式存在，非解离脂溶性游离碱占比极低，无法穿透神经细胞膜，因此很难发挥局部麻醉药效。所以可以在很大程度上排除利多卡因是以局麻药的作用来缓解注射痛的。

但针对手背静脉注射时，一项随机双盲对照研究指出，止血带阻断下预处理组的疼痛发生率仅为20%，显著优于混合注射组的44%（P=0.024）【4】。因此，若追求彻底消除注射痛，预先阻断给药是统计学上的最佳方案 ；而在日常追求快节奏的高周转手术室，混合推注因无需压迫阻断而被广泛采用。

混合液好用，但也有些细节需要注意

这里说的利多卡因指的是盐酸利多卡因，而不是碳酸利多卡因。盐酸利多卡因属于弱碱性阳离子盐溶液，水溶液呈弱酸性（PH通常在5.0–7.0之间）。当其与弱碱性的丙泊酚乳剂混合时，会轻微降低混合液的pH值并改变乳剂分配系数，进而减少水相中游离丙泊酚分子的刺激性暴露。碳酸利多卡因主要应用于硬膜外阻滞或区域浸润神经阻滞，其机制是提高药液 PH（7.2‑7.7），增加利多卡因游离碱占比，大量脂溶性游离碱可以快速穿透脊神经的脂质神经鞘、轴突细胞膜，迅速进入神经细胞内部产生作用。同时，混合液最好随用随配，因为利多卡因‑丙泊酚混合液稳定性差，长时间放置甚至可能会行程微颗粒。

其他缓解注射痛的方法还有啥

1. 非药物：选用肘前大静脉；压力振动装置；避免过慢推注；温度调整效果有限。

2. 药物预处理：小剂量预注氯胺酮；阿片类；NSAIDs；昂丹司琼、硫酸镁等辅助。

3. 制剂改良：优先使用中‑长链甘油三酯（MCT/LCT）丙泊酚，降低水相游离丙泊酚。

4. 多模式联合，进一步降低注射痛发生率。

最后

说了这么多，就是想说一点：你看丙泊酚注射痛的缓解方法很多嘛，混合利多卡因就是一个又快捷又方便的方法，那就用起来嘛，患者的疼痛能少一点是一点。毕竟，我们是麻醉医生。

参考文献

【1】Xing, J., Liang, L., Zhou, S.-L., Luo, C.-F., Cai, J., & Hei, Z. (2018). Intravenous Lidocaine Alleviates the Pain of Propofol Injection by Local Anesthetic and Central Analgesic Effects. Pain Medicine, 19, 598–607. https://doi.org/10.1093/pm/pnx070.

【2】 Euasobhon P, Dej-Arkom S, Siriussawakul A, Muangman S, Sriraj W, Pattanittum P, Lumbiganon P. Lidocaine for reducing propofol-induced pain on induction of anaesthesia in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 18;2(2):CD007874. doi: 10.1002/14651858.CD007874.pub2. PMID: 26888026; PMCID: PMC6463799.

【3】Eriksson M, Englesson S, Niklasson F, Hartvig P. Effect of lignocaine and pH on propofol-induced pain. Br J Anaesth. 1997 May;78(5):502-6. doi: 10.1093/bja/78.5.502. PMID: 9175962.

【4】Walker, B., Neal, J., Mulroy, M., Humsi, J., Bittner, R., & McDonald, S. B. (2010). Lidocaine Pretreatment With Tourniquet Versus Lidocaine-Propofol Admixture for Attenuating Propofol Injection Pain: A Randomized Controlled Trial. Regional Anesthesia & Pain Medicine, 36, 41-45 - 41-45. https://doi.org/10.1097/aap.0b013e31820306da.

出处：吴祎洁的读书笔记