原发肿瘤与脑转移灶HER2状态的异质性：一项纳入185例患者的多癌种回顾性研究

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一项多癌种回顾性研究显示，原发肿瘤与脑转移灶的HER2状态可能不一致，故对可获取脑转移组织者，重新评估HER2状态具有参考意义。

人表皮生长因子受体2（HER2）是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其异常表达或激活可促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭，目前已成为多种实体瘤的重要生物标志物[1]。HER2异常表达与脑转移风险相关，而脑转移作为肿瘤进展过程中的严重并发症，预后较差[2,3]。对于能够获取脑转移组织的患者，原发肿瘤的分子病理检测结果能否代表脑转移灶，是临床病理评估中需要明确的问题。

既往乳腺癌相关研究已提示，原发肿瘤与脑转移灶之间可出现受体表达不一致，单纯依据原发灶检测结果可能无法完整反映脑转移灶的生物学特征[4]。然而，既往研究多聚焦于单一癌种。在多种癌种中，原发肿瘤与脑转移灶HER2表达差异的发生比例、变化方向及其与生存结局的关系，仍有待进一步明确。

Lee等于2026年在Journal of Neuro-Oncology发表了一项回顾性研究，对185例患者的原发肿瘤及脑转移灶样本进行配对分析。研究覆盖21种原发肿瘤，采用免疫组织化学（IHC）联合银增强原位杂交（SISH）评估HER2表达状态，并分析其与临床病理特征及生存结局的关系[3]。本文将围绕该研究的设计、主要结果与临床病理意义进行解读。

研究方法

该研究为单中心回顾性研究，采用同一患者的原发肿瘤与脑转移灶组织进行配对分析。研究者回顾了2004-2023年的病理资料，共筛选628例因脑转移接受手术切除的患者。最终纳入185例患者，均具有符合检测要求的原发肿瘤和脑转移灶组织，涵盖21种原发肿瘤。研究采用IHC检测HER2表达（0、1+、2+、3+），其中，HER2 IHC 2+样本进一步行SISH检测。该研究将HER2 IHC 3+或HER2 IHC 2+/SISH+定义为HER2阳性；将HER2 IHC 0、1+或2+/SISH−定义为阴性。配对分析既比较原发肿瘤与脑转移灶的IHC评分变化，也比较最终HER2状态是否一致，从而区分表达评分变化与HER2状态改变。

研究分析了患者临床病理特征与脑转移灶HER2阳性及生存结局的关系，并对13例同时具有原发灶、脑转移灶和颅外转移灶组织的患者进行了三部位比较。生存分析中，无复发生存期（RFS）定义为脑部手术至颅内复发/疾病进展或死亡的时间；总生存期（OS）定义为手术至死亡或末次随访的时间。研究采用Kaplan-Meier法分析RFS和OS，并采用Cox比例风险模型进行多因素分析。

研究结果

在基线特征上，研究纳入的185例患者平均年龄为60.5岁，原发肿瘤以肺癌、胃肠道肿瘤和乳腺癌为主，分别为87例、28例和26例。107例为单发脑转移，134例合并其他器官转移。

原发肿瘤的HER2 IHC评分0、1+、2+和3+分别为122例、29例、10例和24例，脑转移灶相应评分分别为112例、30例、19例和24例。共有37例（20.0%）患者的脑转移灶IHC评分较原发肿瘤发生变化，其中27例升高、10例降低。需要注意的是，IHC评分升高或降低，并不意味着最终HER2状态一定发生了改变。

结合IHC和SISH检测结果，185例患者中，26例（14.1%）患者的原发肿瘤和28例（15.1%）患者的脑转移灶被判定为HER2阳性。14例（7.6%）患者的原发肿瘤与脑转移灶HER2状态不一致：159例原发肿瘤HER2阴性的患者中，8例（5.0%）患者的脑转移灶转为阳性；26例原发肿瘤HER2阳性者中，6例（23.1%）患者的脑转移灶转为阴性，20例患者维持阳性。发生HER2状态改变的病例包括肺癌6例、胃癌3例、乳腺癌2例、唾液腺癌2例和肝癌1例。乳腺癌患者中既有HER2获得，也有HER2丢失。

不同癌种的脑转移灶HER2阳性率亦存在差异：乳腺癌为61.5%（16/26），胃肠道肿瘤为21.4%（6/28），肺癌为5.7%（5/87），其他癌种为3.0%（1/33），皮肤肿瘤未检出HER2阳性（0/11）。在13例同时具有原发灶、脑转移灶和颅外转移灶组织的患者中，8例（61.5%）至少有两个部位的HER2表达不一致，提示HER2表达异质性可见于多部位病灶之间。

脑转移灶HER2阳性的相关因素

单因素分析显示，脑转移灶HER2阳性与患者的年龄、原发癌种和病灶部位相关。≤60岁患者的阳性率为20.9%，＞60岁患者为10.1%（P=0.040）；非功能区、功能区和深部结构病灶的阳性率分别为18.6%、3.0%和16.7%（P=0.045）；不同原发癌种间的差异亦具有统计学意义（P＜0.001）。性别、病灶最大径、病灶数量、脑转移是否与原发性肿瘤同步发生、其他器官转移及原发肿瘤既往治疗等因素，均未发现与脑转移灶HER2阳性存在统计学关联。

生存结局及预后因素

脑转移灶HER2状态与患者术后颅内复发/进展风险及总生存期均无统计学关联。RFS分析中，HER2状态的单因素P值为0.142，多因素P值为0.733；OS分析中相应P值分别为0.097和0.923。多因素分析显示，多发脑转移（HR=1.933，P=0.002）和次全切除（HR=2.555，P＜0.001）与较高复发风险相关，术后在手术部位接受辅助放疗或伽玛刀与较低复发风险相关（HR=0.601，P=0.027）。

与较差OS独立相关的因素包括年龄＞60岁（HR=1.599，P=0.014）、病灶位于功能区或深部结构（HR=1.659，P=0.009）、病灶最大径＞4 cm（HR=1.463，P=0.031）、多发脑转移（HR=1.826，P=0.001）以及合并其他器官转移（HR=1.673，P=0.012）。按年龄分组，≤60岁和＞60岁患者的平均OS分别为44.6个月和21.4个月；按脑转移灶数量分组，单发和多发患者的平均OS分别为45.5个月和14.4个月。

总结与讨论

综上所述，原发肿瘤与脑转移灶之间既可出现HER2 IHC评分变化，也可发生HER2状态改变。因此，仅依据原发肿瘤的检测结果推断脑转移灶状态，可能遗漏部分变化。对于能够获取脑转移组织的患者，重新评估HER2状态有助于更准确地了解脑转移灶的生物学特征，并为个体化治疗讨论提供参考，但具体临床决策仍需结合原发癌种、检测方法和患者整体病情。

脑转移灶HER2状态未显示与RFS或OS的独立关联，因此不宜将其直接视为该队列的独立预后指标。该队列的生存结局还与年龄、病灶部位、肿瘤负荷、颅外转移及局部治疗等因素相关。需要注意的是，本研究为单中心回顾性分析，仅纳入接受脑转移手术切除且具有可用配对组织的患者，存在一定的选择偏倚。不同癌种的样本量差异较大，部分亚组病例数有限，因此，研究结果主要反映该手术队列的病理异质性，不能直接代表一般脑转移人群的HER2阳性率。未来仍需开展更大规模、按癌种分层的研究，验证这些结果在不同癌种中的适用性，并进一步探讨HER2状态变化对治疗结局的影响。

参考文献

[1] Raghav KPS, Moasser MM. Molecular pathways and mechanisms of HER2 in cancer therapy. Clin Cancer Res. 2023;29(13):2351-2361.

[2] Cagney DN, Martin AM, Catalano PJ, et al. Incidence and prognosis of patients with brain metastases at diagnosis of systemic malignancy: a population-based study. Neuro Oncol. 2017;19(11):1511-1521.

[3] Lee JY, Koo JY, Kim NI, et al.. HER2 heterogeneity between primary cancers and brain metastases: a retrospective analysis of 185 matched pairs across multiple cancer types. J Neurooncol. 2026;177(1):10.

[4] Kotecha R, Tonse R, Rubens M, et al. Systematic review and meta-analysis of breast cancer brain metastasis and primary tumor receptor expression discordance. Neurooncol Adv. 2021;3(1):vdab010.

审批编号：CN-198690

有效期至：2027-11-02

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