诺奖得主Hassabis再交神作！AlphaGenome 2破译人类98%基因「暗物质」

来源：新智元

编辑：摩西

DeepMind深夜又甩出王炸了！

就在刚刚，诺奖得主哈萨比斯亲自挂帅，带领谷歌DeepMind正式发布新一代DNA基础模型AlphaGenome 2。

要知道，当年让他一举封神的AlphaFold，其实只破解了人类DNA中占2%的蛋白质编码区。

而剩下整整98%的非编码区，一直被称为基因组里的「暗物质」。这里不仅掌管着基因开启与关闭的「调控开关」，还藏着人类九成以上的致病突变。

这一次，DeepMind一口气放出长达78页的重磅技术报告，带着AlphaGenome 2向这片「暗物质」发起总攻，带来了四大核心突破。

• 从「看整块器官」精确到「看单个细胞」

模型吃透了人体68种组织、超1.07亿个单细胞数据，能看清同一个DNA突变在不同细胞里各自的反应，抓出致病突变的成功率比上一代直接翻倍。

• 不用做生物实验，纯靠计算复现《Nature》数年成果

一滴试剂没碰，模型就精准找出了引发严重肠病的幕后突变，连突变在哪种免疫细胞里发作都算得一清二楚。

• 碰到没见过的新病变，只喂几十个细胞就能看懂

哪怕是模型从未见过的病变样本，科研人员也不用重新训练模型，只需上传几十个细胞的测序数据，就能快速预测突变带来的后果。

• 免费开放百万级变异库，即将接入Gemini 4

官方公开了涵盖数百万个基因变异的影响评分库，并且很快还会把模型打包成Skills接入Google Antigravity，交给Gemini 4随时调用。

精确到单个细胞

致病突变识别率直接翻倍

为了破译这片基因组「暗物质」，DeepMind曾推出过初代AlphaGenome，但它有一个明显的短板，只能按「整块器官组织」来做笼统预测。

然而一块人体组织里往往混杂着几十种不同的细胞，混在一起只能算出「平均信号」，这就导致少数致病细胞的特征很容易被掩盖。

这也解释了为什么，遗传学界一直有个让人困惑的现象——

明明是同一个免疫相关的DNA突变，在肺组织里会提高IL20RA基因的表达，到了食管组织里却反过来降低它，按整块器官测序始终找不到原因。

直到AlphaGenome 2把视角拉近到单个细胞，背后的原因才彻底水落石出。

原来在上皮细胞里，这个突变破坏了负责激活基因的调控位点，从而导致基因表达显著下降。

相反，在血管内皮细胞里，它破坏的却是负责抑制基因的位点，失去限制后，基因表达反而大幅上升。

由于食管里上皮细胞占多数，而肺里血管内皮细胞更丰富，因此把整块器官混在一起算均值时，两股相反的作用就会互相抵消。

不难看出，当预测精度细化到单个细胞后，模型的识别准确率实现了大幅跃升。

在涵盖28种人类免疫细胞的TenK10K基准测试中，即便对初代模型专门进行单细胞微调，它也只能找出16%的致病突变。

相比之下，AlphaGenome 2不仅将这一比例提升到了30%，而且在判断「突变会让基因活性增强还是减弱」时，准确率也从23%拉高到了43%，两项核心指标几乎双双翻倍！

就连人类造血干细胞一步步分化成红细胞和B细胞的动态过程，它画出的基因变化热图，也跟实验室真实测出来的结果如出一辙。

纯靠AI模拟计算

零实验复现Nature数年成果

如果说跑分翻倍还只是基本功，那么它在真实疑难杂症上的表现，才真正让生物学家感到震撼。

2024年，《Nature》曾刊登过一项轰动医学界的炎症性肠病研究。

为了查清一处藏在非编码区的致病线索，科研团队在实验室里苦熬了好几年，反复进行CRISPR基因敲除等繁琐实验。

最终他们才好不容易证实，一处微小的基因突变竟然跨越29万个碱基的超远距离，过度激活了ETS2基因，从而引发严重的肠道炎症。

这次，DeepMind团队把同一段DNA输进了AlphaGenome 2。然后，模型全程没做一次生物实验，仅凭计算就得出了完全一致的结论！

在此过程中，模型不仅从7个高度相似的候选位点里一眼揪出致病突变，而且跳过了旁边距离更近的基因，精准锁定了远处的ETS2。

并且，它还进一步算出了「该突变只在肠道巨噬细胞和单核细胞里起作用，其他免疫细胞几乎不受影响」这一关键细节。

除了查找致病原因，在已经获批上市的镰状细胞病CRISPR基因疗法靶点上，它的表现同样非常亮眼。

模型不仅在红细胞发育早期的关键细胞中，精准找到了相隔5.8万个碱基的调控位点，还把基因编辑所针对的GATAA核心序列一字不差地识别了出来。

无需重新训练模型

只喂几十个细胞看懂未知病变

到了临床一线，研究人员经常会碰到一个现实难题。

许多罕见病或新发感染往往只能从患者身上采集到几十个病变细胞，这点数据量远不足以重新训练一个大模型。

为了解决这一痛点，AlphaGenome 2在主干网络之外专门新增了一个细胞编码器。

有了这套设计，无论遇到什么没见过的新病变，科研人员只需上传几十个新细胞的测序数据，细胞编码器就能当场提取出对应的细胞状态特征。

随后，这些特征会直接传给主干网络。这样一来，整个大模型无需重新训练，就能直接预测基因突变在这些新细胞里产生的影响。

为了验证这项能力，团队选用了一批模型从未见过的190名帕金森病患者脑组织样本进行测试。

在没有做任何针对性训练的情况下，AlphaGenome 2成功识别出41%的致病突变，远超专门用这批患者数据训练过的同类模型Scooby（仅17%）。

而在另一批新冠mRNA疫苗接种者样本中，它不仅敏锐识别出了打完加强针后才被唤醒的稀有T细胞，还顺藤摸瓜找出了一个非常隐蔽的新冠重症突变。

数据显示，这个突变在未激活的T细胞里几乎没有影响。但一旦免疫系统被激活，它就会显著抑制抗病毒基因的表达，从而加重感染风险。

不仅如此，这套架构还能帮实验室省下一大笔检测经费。

科研人员只需测量一项最常规的单细胞基因表达数据，模型就能自动推算出单碱基DNA甲基化等多项高成本指标，相当于测一项就能补全多项数据。

免费开放700万变异库

即将化作Skills接入Gemini 4

除了发布模型与论文，DeepMind这次还帮全球科研人员提前算好了两套大规模数据库，并全部免费公开。

其中不仅有640种真实人体细胞的基因调控图谱，还提前算出了近700万个基因变异在510种细胞状态下的具体影响评分。

目前，相关API和交互式Colab教程均已向非商业科研免费开放。

而在官方博客的末尾，DeepMind还释放了一个重磅预告。

团队很快就会把AlphaGenome 2封装成Skills，接入自家的Agent开发平台Google Antigravity，交由Gemini 4直接调用！

试想，一边是擅长文献研读与科学推理的Gemini 4大脑，一边是看透亿万单细胞的AlphaGenome 2。

当这两者结合在一起，那些原本要在实验室里苦熬数年的试错与筛选，就能通过几轮Agent调用在电脑上提前跑通。

如此一来，人类查清疑难杂症、研发新药的周期，也将大幅缩短！

参考资料：

https://deepmind.google/blog/alphagenome-2-deciphering-how-cells-read-dna-to-better-understand-disease/

https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/alphagenome-2-deciphering-how-cells-read-dna-to-better-understand-disease/alphagenome-2.pdf

https://www.alphagenomedocs.com/