细菌的抗病毒武器库，远比想象中庞大

细菌拥有多种多样的抗病毒防御系统，以保护自身免受病毒感染。然而，科学家对于细菌免疫多样性的全貌并不清楚。

在新发表于《科学》杂志的两项研究中，两个研究团队分别独立开发了机器学习和深度学习模型。这些模型可以利用蛋白质序列和基因组背景信息，对抗噬菌体防御系统进行大规模预测：

• 麻省理工学院的研究团队开发了一个名为DefensePredictor的模型，并将其应用于大肠杆菌，随后通过实验验证了数十种此前尚未被表征的防御系统。

• 巴黎城市大学的研究团队开发了三种不同的模型，并将其应用于来自细菌基因组的超过1.2亿个蛋白质，识别出了数十万个潜在的抗噬菌体家族。

综合来看，这些研究表明，细菌免疫系统的广泛程度远超此前的认识。未来，这些发现将有望被用来开发创新型生物技术，也许下一代分子工具就会从这些新系统中的某一些里诞生。

被低估的细菌防御

细菌的基因组中编码着高度多样的蛋白质来抵抗病毒感染。目前，已经有超过250种蛋白质得到了实验验证，涵盖了范围广泛的分子机制。有科学家提出，细菌免疫系统的真实规模要大得多、也多样得多。但问题是，这种多样性究竟有多大？又该怎样大规模地预测它？

在第一项研究中，为了能够大规模预测抗病毒系统，巴黎城市大学的研究团队利用蛋白质和基因组数据，发展了三种互补的深度学习模型——ALBERTDF、ESMDF和GeneCLRDF。他们的目标是识别细菌免疫多样性的完整广度。

他们的分析结果表明，在超过32,000个细菌基因组中，一个典型细菌的基因组中约有1.5%的基因编码参与了抗病毒免疫的蛋白质，这一比例是此前估值的3倍。而且，在预测所得的蛋白家族中，超过85%的此前从未与免疫功能联系起来。

为了检验这些预测候选是否对应真实存在的防御机制，在进一步的研究中，他们在大肠杆菌（Escherichia coli）和白色链霉菌（Streptomyces albus）中对部分预测结果进行了实验验证。验证结果确认了12种此前从未被认为参与抗病毒防御的抗噬菌体系统。这些抗噬菌体系统能够抵御感染细菌的病毒——噬菌体。

总的来说，这些模型共预测出239万个抗噬菌体蛋白，其中相当一部分以单基因防御系统的形式存在；而共现的预测基因又定义出约23,000个操纵子家族，其中大多数此前都未被认为与抗病毒防御有关。

这些预测勾勒出了一幅细菌抗病毒免疫图谱，揭示出抗噬菌体防御的整体景观比此前认识到的要大得多，也多样得多。

寻找防御系统的新工具

在第二项研究中，麻省理工学院的研究团队设计了一种独立的、可用于分类防御系统的机器学习模型——DefensePredictor。

抗噬菌体免疫基因往往在原核生物的基因组中聚集。利用这种倾向性，科学家过去已经发现了数十种新的防御系统。然而，并非所有系统都出现在这样的区域中。许多系统由质粒、原噬菌体和转座子等可移动遗传元件携带，还有许多系统分散在原核生物基因组各处。

在这项研究中，为了开发出一种能够灵敏而准确地识别抗噬菌体蛋白的机器学习工具，研究人员首先在大约17,000个细菌基因组中，对已知的防御基因和非防御基因的同源基因进行了标注。基于这些数据，他们训练出了能够预测细菌免疫蛋白的DenfensePredictor模型。

这个模型在计算机模拟测试中表现良好，成功识别出了100个在模型训练完成之后才被发现的防御系统中的82个。当在69株具有多样性的大肠杆菌菌株中进行测试时，DefensePredictor识别出624种与防御相关的蛋白，其中100多种是此前从未被发现的。

为了对DefensePredictor进行实验验证，研究人员将94个预测得到的系统克隆到一株易感的大肠杆菌中，结果在其中42个系统中都证实了其防御作用。

这样的结果表明，DefensePredictor是一种发现新型原核生物免疫系统的强大工具。现在，DefensePredictor已经作为开源工具发布，供研究人员免费使用。

从细菌免疫到生物技术

这两项研究都得出了相同的结论：防御系统的数量此前被严重低估了。未来对这些系统的研究或将有助于开发新的抗病毒药物，或更精确的分子工具。这也许会再次带来一场生物技术革命。

研究人员希望，后续研究能为免疫系统的进化历史提供更多见解。因为人们越来越认识到，哺乳动物免疫的某些方面，其实一直可以追溯到细菌。这两项成果拓展了这个领域所能带来的东西——它不仅推动了微生物学的发展，也有助于科学家从更宏观的层面理解，跨越不同生命类群的“免疫”究竟是什么。

#参考来源：

https://www.nature.com/articles/d41586-026-01011-y

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7924

https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.adv8275?af=R

#图片来源：

封面图&首图：geralt / Pixabay