消化临床药学前沿丨第11期溯源病变本质——炎症性肠病相关结直肠癌病理机制探究

编者按：

“药解消化”——消化临床药学前沿，是由《药学瞭望》编辑部联合天津医科大学总医院谢栋副主任药师共同发起的消化药师相关学术专栏，以消化用药和药学服务为主题，介绍国内外消化系统药物治疗热点和消化临床药师创新的药学服务模式，帮助药师了解相关领域的进展，促进消化临床药师的药学服务水平和能力的提升。

背景：

结肠炎相关结直肠癌（caCRC）是炎症性肠病（IBD）最严重的长期并发症之一。虽然内镜监测的普及和抗炎药物的进步使IBD患者的相对患癌风险有所下降，但随着IBD全球发病率的持续攀升，caCRC的绝对患者数量预计将不断增加，构成一个日益严峻的公共卫生挑战。与散发性结直肠癌（sCRC）相比，caCRC具有癌前病变形态扁平、诊断困难、分子病理机制独特、肿瘤生物学行为更具侵袭性以及治疗手段相对匮乏等特点。因此，该文章系统梳理了caCRC的多因素病理生理学机制，明确其与sCRC在分子演化路径上的核心差异，并探讨将这些新认知转化为未来个性化预防、监测和治疗策略的潜在方向。

本文的核心论点是：caCRC并非简单的“炎症+sCRC”，而是一种由慢性炎症所驱动、具有独特分子演化次序和肿瘤微环境特征的独立疾病亚型。以下从五个相维度进行论述。

1.颠覆传统肿瘤上皮演化路径

这是本文最重要的理论，揭示了caCRC与sCRC在肿瘤发生早期的根本性分子差异。

传统原发性结直肠癌：经典的腺瘤-癌序列指出，APC基因失活导致的WNT信号通路异常激活是sCRC发生的最早期和最关键的事件，随后才发生p53等基因的突变。

结肠炎相关结直肠癌的“反向”演化次序：在caCRC中，这一事件顺序被颠倒。IBD的慢性炎症微环境构成了独特的选择压力。首先，由于持续的黏膜损伤与修复，上皮细胞更新加速，突变负荷显著增高。在这种背景下，能够抵抗炎症诱导的细胞凋亡（如IL-17/NF-κB信号通路相关的基因突变，例如NFKBIZ）的克隆会被优先正向选择，获得生存优势。

是关键“桥梁”分子：p53的早期失活是caCRC区别于sCRC的核心事件。p53功能丧失不仅能介导对IL-17诱导凋亡的抵抗，帮助细胞在炎症中存活，还同时促进了基因组的不稳定性（如拷贝数变异，CNAs），从而加速了从低级别到高级别瘤变的恶性转化进程。这也解释了为何在caCRC的癌前病变中，TP53突变极为常见而APC突变相对少见。

“大爆炸”模型：与sCRC的线性逐步积累不同，caCRC在从低级别异型增生向高级别异型增生过渡时，大量关键性基因组改变（SNAs和CNAs）以间断、爆发的方式快速累积，即“大爆炸”模式。这从进化层面解释了caCRC进展为何更为迅猛。

图1原发性和结肠炎相关结直肠癌中的上皮细胞转化

2.肿瘤微环境重塑：基质与免疫的共同作用

慢性炎症不仅重塑上皮细胞，也深刻改变了肿瘤赖以生存的“土壤”。

间充质基质与CMS4亚型：caCRC在分子分型上极为独特地表现为CMS2亚型（典型WNT通路型）的普遍缺失和CMS4亚型（间充质/基质富集型）的显著富集。CMS4亚型以纤维化、高基质浸润和极差预后为特征。其驱动机制与慢性炎症导致的TGF-β信号持续激活密切相关。

癌相关成纤维细胞：在IBD慢性炎症期积累的炎性成纤维细胞，是癌相关成纤维细胞的主要来源。癌相关成纤维细胞通过分泌IL-6、IL-11等细胞因子直接促进肿瘤上皮增殖，并通过TGF-β介导的信号网络，将髓系细胞招募并重塑为促癌表型，同时建立免疫排斥屏障，抑制细胞毒性T细胞的功能，共同构建一个免疫抑制性的肿瘤微环境。

免疫细胞：免疫细胞的角色具有高度的异质性和可塑性。一方面，活化的中性粒细胞和巨噬细胞通过产生活性氧和活性氮等致突变物质促进肿瘤发生；特定的巨噬细胞亚群（如CD11b+F4/80+Ly6C+）和髓源性抑制细胞（MDSCs）被证实是caCRC起始和免疫逃逸的关键推手。另一方面，FOXP3+调节性T细胞在caCRC中常获得促炎印记（如共表达IL-17），参与早期癌变。

图2基质-免疫共同导致的促癌微环境

3.肠道屏障-微生物组的恶性循环

此论点强调了肠腔内容物与宿主病理过程的相互作用。

屏障功能障碍： IBD的显著特征——肠黏膜物理与化学屏障的破坏，是导致caCRC发生的上游事件。屏障功能受损导致微生物及其代谢产物（如内毒素、基因毒素）非正常地移位至黏膜固有层。

菌群失调与致病菌：IBD和caCRC均伴随微生物多样性的降低及特定致病菌（如产colibactin的pks+大肠杆菌、具核梭杆菌、脆弱拟杆菌等）的富集。这些细菌可通过其基因毒性代谢物直接损伤宿主细胞DNA，或通过激活WNT/β-catenin通路、诱导促炎性Th17反应等间接方式，成为肿瘤生长的持续驱动力。

恶性循环的形成：屏障破坏引发菌群驱动的炎症，而炎症本身又通过重塑肠壁结构、改变宿主防御功能（如IL-17-PIGR轴）进一步加剧菌群失调和屏障损伤，形成一个自我强化的、促进肿瘤进展的恶性闭环。

图3.结肠炎相关结直肠癌发生的关键细胞因子

4.表型异质性的决定因素

尽管有共同模式，caCRC内部存在显著的表型异质性，受多因素影响。

解剖部位：与sCRC不同，在caCRC中右侧肿瘤的预后不良并非由BRAF V600E突变驱动。特定基因的突变与扩增（如左侧RNF43突变富集，右侧CCNE1扩增富集）呈现不同侧性模式。

IBD亚型：与溃疡性结肠炎相关CRC相比，克罗恩病相关CRC预后稍差，并且在IDH1、KDR、FGF受体扩增等分子改变上存在差异，提示两者可能存在代谢、血管生成及微环境驱动的不同机制。

合并症与性别：合并原发性硬化性胆管炎的患者患右侧caCRC的风险极高，且其发病机制涉及独特的抗原驱动的炎症特征。性别方面，女性caCRC患者的KRAS突变率可能更高，而APC突变则更为罕见，暗示激素和生活方式因素的潜在影响。

表1.表型异质性的决定因素

基于上述病理生理学洞见，本文提出了未来精准医学的三个策略方向。

一级预防的精准化：核心目标是阻断“炎症-癌变”序列。包括：通过新型免疫疗法（如细胞治疗）实现更深度的炎症控制；以及通过工程化噬菌体、益生元等手段精准纠正IBD相关的菌群失调和消除致癌微生物，从而从源头降低癌变风险。

二级预防的智能化：核心目标是实现超早期检测与精准风险分层。这需要开发整合了分子标志物（如基于低覆盖全基因组测序的CNA分析、粪便多靶点DNA甲基化检测）与先进技术（如分子内镜成像、AI辅助诊断）的新型监测体系。将分子信息纳入如英国胃肠病学会指南中提出的多变量风险计算器，有望实现更精准的个体化筛查间隔，避免过度检查和检查不足。

治疗策略的个体化与综合化：

靶向上皮：针对caCRC特有的分子驱动事件（如IDH1突变）使用相应的靶向药物（如艾伏尼布），并根据CMS分型选择更有效的化疗方案（如CMS4型可能对伊立替康更敏感）。

靶向基质与免疫：重点在于将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。策略包括：抑制癌相关成纤维细胞活化和TGF-β信号以瓦解免疫排斥屏障；通过免疫检查点抑制剂增强抗肿瘤免疫；以及开发肿瘤疫苗和工程化T细胞（如CAR-T细胞疗法）进行主动免疫治疗。利用患者来源的肿瘤类器官与基质细胞共培养模型，可在体外进行药敏测试，为个体化联合治疗提供有力工具。

参考文献：

Clemens Neufert,Markus F Neurath, et al. Pathophysiology of colitis-associated colorectal cancer. [J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2026

译者简介

陈俊儒

桓台县人民医院临床药师

校对简介

谢栋

天津医科大学总医院副主任药师，中国药学会科学传播专委会青年委员，中国老年保健协会诊疗技术创新与消化康复分会常务委员，中国医疗保健国际交流促进会健康保障研究分会委员，中国医药装备协会应用评价分会委员，中国民族卫生协会医师分会委员，北京转化医学学会药学产业创新与转化分会常务委员，天津市健康促进与教育协会全科医学专委会委员，天津市医疗健康学会临床药学专委会委员，北京智慧医疗技术创新联盟智慧药学专委会委员，天津市中西医结合学会智慧医疗专委会青年委员。

主编专著3部和参编7部，获得专利4项，参编标准和指南等5项；天津药学、临床诊断与治疗杂志编委；Health Care Science、Medicine Advances、Pharmaceutical Science Advances、Healthcare and Rehabilitation、生物技术进展、检验医学与临床、新医学等期刊青年编委；World Journal of Gastroenterology、中国比较医学、中国细胞生物学学报等期刊审稿人。获得中国药学会全国药学服务示范案例和驻科药师推广案例、全国药师科普大赛一等奖和医院青年岗位能手等十余项奖项。多次在亚洲临床药学大会，中国药师大会等国际国内会议进行口头汇报和壁报展示等学术交流。

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（来源：药学瞭望）