解读最近抗癌新药

这几天媒体上正在疯传有一个非预防性的肿瘤疫苗，或者说是治疗性的，打了六次之后某人的肿瘤就缩小不见了。当然，目前还没有完全获批上市。笔者来分析一下，它具体是个什么情况？它和以前的pd1有什么区别？

该药的名字叫做Human telomerase reverse transcriptase 572Y、TERT572Y、VX 001，一般就称为“VX001”，作用靶点是TERT端粒酶逆转录酶，目前在研究的试验进程其实还在临床二期，还没有完全抵达终点，所以说目前还不能直接面向患者。

但是很多非科学的媒体报道当中会用大大的字幕，尤其是那种亮黄色的吸引中老年人常用的字幕，直接会告诉你降低死亡率61%，这个就属于外行吓一跳，然后他们就会转发。内行就要皱眉头了。

去年刚做完临床一期试验，对于什么样的人他会有这个效果呢，是非常非常少的一些例子当中的特定的患者。但是这样命题的媒体，恐怕会给很多患者和家属们带来不切实际的期望。刚才说了VX001是一种治疗性癌症疫苗，非预防性疫苗，靶向作用到端粒酶逆转录酶，就是TERT，通过激活患者自身免疫系统特异性杀伤癌细胞。目前该疫苗仍处于临床试验阶段，尚未获批上市。目前的期待是治疗特定亚组患者，如产生免疫应答者、TILs阴性“冷肿瘤”患者等，可能显著延长生存期，但整体临床试验未达到主要终点，可以期待，但是绝对不能吹成神药，要不然就坏事儿了。首先，明确一个问题，属于治疗性癌症疫苗，用于已确诊癌症患者的治疗，而非预防癌症发生 。

其次就是，作用靶点为TERT端粒酶逆转录酶。

该蛋白在85%-90%的恶性肿瘤中高表达，但在正常体细胞中几乎不表达，因此是理想的免疫治疗靶点 。所以就是说正常人也用不上这个东西，必须得是某种恶性肿瘤的患者，也不是全体恶性肿瘤的患者能用，用最通俗的话就是这样说的。治疗的核心机制是，采用“优化隐蔽肽”技术设计肽段，将佐剂与抗原偶联形成纳米颗粒，直接激活CD8+ T细胞识别TERT阳性癌细胞 。

该药物的关键目标是将免疫“冷肿瘤”也就是缺乏T细胞浸润的肿瘤转化为“热肿瘤”，意思是让它们激活一下，它们就会倾巢出动，然后免疫系统就会发现它们，从而增强免疫系统对癌细胞的攻击能力，目前认为尤其适用于PD-1/PD-L1治疗效果不佳的患者 。就是说这个方法值得尝试。所以正在进行试验。

但是要注意的是，整体数据未达主要终点，在针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的IIb期随机双盲试验（NCT01935154）中，VX001组与安慰剂组的中位总生存期OS分别为14.3个月 vs 11.3个月（p=0.86），差异无统计学意义 。也就是说目前用了这种新药的患者当中，可能比用安慰剂的组要多活三个月，这并不是特别乐观的一个结果。

但是有一个可喜的地方，就是免疫应答者显著获益，有约29.2%的患者接种后，产生TERT特异性免疫反应，这部分患者的中位OS达21.3个月，显著高于无应答者的13.4个月，死亡风险降低61% 。所以媒体说的死亡风险降低61%，就是这一部分患者，但是他们一般在题目吸引人的眼球之后，会在小字儿当中标注，这是不到1/3的人数，可能会有免疫应答作用，大家看到了吗？是大约29.2%的患者能够达到一个中位总生存期延长，这并不是绝大多数患者都有这个幸运的机会的。

所以是什么样的患者才合适呢？一个是TILs阴性患者，肿瘤微环境缺乏免疫细胞浸润的，用药组中位OS为16.2个月，远高于安慰剂组的9.3个月 。

第二个是不吸烟的，或者是吸烟年限比较短的患者，中位OS达16.2个月，而安慰剂组仅为8.6个月，效果接近翻倍 。也就是说既然都已经得肿瘤了，那就还是把烟戒了，或者说我们在这儿之前就应该戒烟。第三个是个案报道，听好了，这是个案报道啊，并不太多，根据报道，有晚期乳腺癌肝转移患者接种6次后实现完全缓解，并维持3年无进展，另有个别晚期肝细胞癌患者接种后肿瘤缩小且肝功能症状完全消失 。看好了啊，这是两个病例，其实就是个别病例，但是媒体抓住这两个个别病例，说他们三年肿瘤不进展，或者是打了6针肿瘤完全消失，他并不会说100%减去29.2%之外的患者都不太见效呢。所以看到媒体对新药的报道，真得长个心眼。

什么样的患者才是那幸运的29.2%呢？这对你的基因有要求了，根据HLA分型要求，必须为HLA-A*0201阳性，该分子负责呈递疫苗抗原。 肿瘤标志物需经检测确认TERT表达阳性，且肿瘤浸润淋巴细胞CD3/CD8 TILs为阴性 。

适用的肿瘤类别也不是所有肿瘤患者都可以的，这是有一些类别才能用的，目前临床试验主要针对晚期非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌及膀胱癌等实体瘤 。

当前研究的进度在全球范围内，已完成II期临床试验，但尚未进入III期或获批上市 。中国已启动I期临床试验正在上海等地招募符合条件的晚期实体瘤患者，重点验证安全性及免疫原性。但是，但是，但是！需明确如何筛选，更可能产生免疫应答的患者亚群，以提高疗效，绝不是所有任何一个肿瘤患者都能用的。

所以说这款药物绝非某种现在通用的替代方案，也不是神药，它只是现有治疗的补充手段，适用于对于那些标准治疗，也就是普通化疗和靶向药以及免疫治疗都比较失败的患者，然后可以试试。目前的实验得出有29.2%的受试者对他可能有免疫应答，意思是其他的2/3以上可能暂时还没有发现效果。但是很多媒体很混蛋。就揪着这一小部分有效的人里面的两个特殊例子说事儿。

所以说疗效是存在个体差异的，还不到这1/3的人能产生有效的免疫应答，需要通过严格的基因检测和生物标志物的筛选，才能找到什么患者适合用。

不过，试验当中还没有大于等于3级的治疗相关毒性，也就是说安全性还比较良好，主要不良反应是轻度的注射部位反应或者发热什么的。目前全球仅有一款治疗性的癌症疫苗上市，跟这个还没有关系。这个的话，如果未来通过验证，可能会为某些肿瘤患者提供新的选择，目前需要理性看待它的临床价值。也就是说目前的患者朋友们就哪怕是想做临床试验，你报名你都得掂量一下，你可能不够格。

还有一个大问题就是，这款药物和Pd1抑制剂有什么样的区别呢？他们都是属于肿瘤免疫治疗范畴的。但是他们的作用机制，适用场景以及他们的研发阶段都有差异，Pd1已经基本研发比较成功了。

主要的核心特点不同，比如说VX001是主动激活免疫反应的治疗性疫苗，Pd1抑制剂是解除免疫抑制的检查点阻断剂。

Vx001主动训练免疫系统，他的靶向目标刚才说了是tert，所以正常细胞里头基本没有，只有在一些肿瘤细胞当中高表达。该药物通过优化隐蔽肽技术，将tert抗原递呈给免疫系统，主动诱导CD8+t细胞识别并且杀伤tert阳性的癌细胞。就是将缺乏免疫细胞浸润的所谓冷肿瘤转化成为免疫活跃的热肿瘤，这就是刚才说的激活它们，然后它就露出头来，可以被免疫细胞发现了，然后免疫系统就可以打它们。

刚才说了这个在受试者当中目前仅有2%的患者能够形成有效免疫反应，这是依赖患者自身免疫系统对疫苗要产生应答的。目前值得进一步实验，但是效果并不是特别的优越。

那么pd1抑制剂是解除免疫系统的一个刹车作用，它的靶向目标是pd1，t细胞表面受体，或者pdl1癌细胞表面配体。核心功能是阻断pd1与pd L1相结合，解除癌细胞对t细胞的抑制信号，使已经存在的肿瘤浸润淋巴细胞恢复杀伤的能力。作用特点是对热肿瘤，也就是已经有浸润的效果比较显著。但是目前对冷肿瘤的疗效比较有限。这是因为所谓的冷肿瘤还没有被激发起来，他就好像是休眠的火山，意思是敌人隐藏了，缺乏可以被解除刹车的t细胞。

那么Vx001的严格筛选标准，刚才也说了，是有特定的严格限制的。

那么pdle抑制剂的筛选依据基本上是肿瘤突变负荷tmb，突变越多，免疫系统识别肿瘤的可能性就越高，然后是驱动基因的状态比如说egfr和alk。这两组基因突变的话，患者通常疗效比较差，并不作为pd1抑制剂的首选。要求pdl1表达水平，非小细胞肺癌当中比如说高表达大于等于50%单药疗效就更好。

临床应用阶段上，刚才说了这个vx001还是在临床试验阶段。中国启动的是一期临床试验，国际上是刚刚完成二期，但是效果也很有限，意思是要进入到广大患者真正的真人身上，还需要等。

疗效是有局限性的，但是可以期待，毕竟还在研究当中，核心价值就是为pd1抑制剂治疗无效的冷肿瘤患者提供潜在的新选择。只要研究好了的话就会多条路。

那么相对来说，pd1抑制剂已经广泛临床应用，研发状态是已经有多款药物获批上市了，大家已经很多人都用上了。

例如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等等，覆盖了肺癌和黑色素瘤等等20多个癌种。

客观缓解率就是opr这个数字大约能达到20~40%，部分患者可以有拖尾效应，可以长期生存。刚才说对于那种缺乏激发的冷肿瘤效果还有限，所以就需要联合其他疗法，比如传统化疗和放疗，改善微环境。

给大家做一张表格，看一下他们的基础对比。

这两种药可以说研制成功之后，将来可以有协同作用的潜力，比如它们是可以互补的。

Vx001可以将冷肿瘤转化成为热肿瘤为pd1抑制剂创造作用的条件。那么pd1抑制剂就能放大vx001激活的免疫效应。临床前研究，记住是临床前研究，意思是还没有进入临床，但是有一个比较好的提示，两者连用可能会提升疗效，但是目前没有大规模临床试验验证，需要进一步的科学探索，所以媒体写提高61%的生存率，这个就属于是只拿了两个特例来给你们看一下，而且是那见效的29.2%当中的两个特例。

当然，我们可以期待一下，科学是会进步的。Vx001是针对特定冷肿瘤患者的免疫激活工具，而pd1抑制剂是解除免疫抑制的广谱武器。这朋友们需要根据您的基因检测和生物标志物的检测结果，在医生指导下选择个体化的方案，另外提醒一下，传统放化疗仍然是非常有用的，是基础当中的基础，且是最经济实惠的，它们的副作用也是可以通过检测来降低的！所以大家如果看到媒体上报道一款新药，一定不要以为像他们说的那样提升多少个百分点，好像是一款神药，大家要看到背后的真实数据，理性看待它们的前景，正常看待它们。