四川
尽管达沙替尼和槲皮素（D+Q）等衰老细胞清除剂在调节衰老方面展现出潜力，但其组织特异性疗效和最佳干预时机仍不甚明了。
2026年6月17日，来自中南大学湘雅医院李长俊教授团队等在Nature Aging杂志发表题为“Profiling the molecular and physiological effects of senolytic treatment on aged mice identifies immune, fibrotic and metabolic remodeling”的文章。
该研究通过整合转录组学、单细胞技术、组织病理学和分子谱分析，探究了D+Q治疗对组织和细胞水平衰老相关表型的影响，发现D+Q通过增强免疫细胞功能和维持细胞群稳定性重塑免疫，减轻组织炎症并改善代谢。
此外，与较短的晚期治疗相比，在衰老早期开始干预并延长治疗时间更能有效缓解衰老相关指标。
为了全面揭示D+Q对全身各器官的分子调节效应，研究人员首先对老年小鼠的12种组织（包括肝、胰腺、脾、脑、肾、心脏、肺、主动脉、骨髓、白色脂肪组织、棕色脂肪组织和肌肉）进行了转录组测序。结果表明，每周一次、持续两月的D+Q口服干预，显著减轻了多种组织中与衰老相关的转录波动，这些改变主要高度富集在免疫反应、内分泌调节以及代谢通路中。通路变异分析提示，D+Q不仅强效抑制了各组织中的细胞衰老、炎症反应及细胞凋亡信号，还重新激活了原本因衰老而受抑的发育再生、DNA修复、谷胱甘肽代谢以及Wnt信号通路。在全身生理功能层面，实验证实D+Q干预切实增强了外周组织（如肝脏、脂肪和肌肉）的胰岛素敏感性，改善了糖耐量，并显著缓解了老年小鼠肌肉力量的衰退，展现出显著的全身性抗衰老保护效应。
随后，研究团队利用高分辨率的单细胞转录组测序技术，深入探究了D+Q在细胞层面的作用机制。发现在骨髓中，D+Q展现出了对免疫系统的双重调控。单细胞数据显示，D+Q广泛促进了造血干细胞（HSC）、T细胞、B细胞和红细胞中细胞增殖相关基因的表达；然而，流式细胞术等验证表明，干预并没有打破骨髓中各类免疫细胞数量的动态平衡。这其中的原因在于，D+Q通过靶向清除衰老的HSC、髓系祖细胞、中性粒细胞和B细胞，同时刺激健康祖细胞的增殖与分化来填补空缺，从而在不破坏细胞总数稳态的前提下成功实现了骨髓微环境的“年轻化”。此外，面对随衰老而严重萎缩的胸腺，D+Q干预同样显著下调了胸腺T细胞亚群的炎症反应，并上调了DNA修复评分，进而使T细胞的细胞因子分泌能力和细胞毒性得到显著修复，为对抗免疫衰老带来了全新的突破。
除了免疫系统的重塑，脂肪组织的代谢重编程也是D+Q发挥抗衰功效的重要部位。通过单细胞核转录组测序，研究团队发现白色和棕色脂肪组织对D+Q干预表现出极高的敏感性。在衰老过程中通常被压制的关键代谢通路，如细胞对胰岛素的响应、脂联素分泌、产热作用以及脂质代谢与运输等，在接受D+Q治疗后均得到了显著的重新激活。
值得一提的是，经D+Q改造后的脂肪巨噬细胞，能够通过上调细胞脂质外排、下调脂质储存和摄入的相关基因评分，积极参与到缓解衰老引起的脂肪异常沉积过程中。这些发现表明D+Q能够通过清除衰老脂肪细胞和改善巨噬细胞功能，从根本上缓解组织炎症并逆转代谢功能障碍。
最后，研究人员开展了一项前瞻性的长期追踪实验，将雄性小鼠分别在15月龄（早期衰老）、18月龄（中期衰老）和20月龄（晚期衰老）引入D+Q治疗，并持续干预直至24个月龄。结果表明，干预启动越早、持续时间越长的“早期长期干预组”，在降低多个组织中经典衰老标志物及一系列细胞衰老相关分泌表型表达方面的效果，显著优于晚期才开始的短程干预。
总的来说，该研究结果表明，D+Q 以组织和细胞类型特异性的方式系统性地减弱了衰老标志，并表明早期开始的长期干预可能增强抗衰疗效的可能性。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01130-1
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