靶点TfR1：从铁代谢到跨脑屏障，跨国药企为何争相布局？

血脑屏障（BBB）由脑内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞及基底膜共同构成，依靠紧密连接形成高选择性防护结构，在抵御外源有害物质入侵、维持中枢微环境稳态中发挥关键作用。然而这一特性也严重阻碍药物入脑，绝大多数小分子药物，以及抗体、核酸类大分子药物都无法有效穿透屏障。在此背景下，转铁蛋白受体1（TfR1，亦称CD71或TFRC）凭借高效转运大分子药物穿越血脑屏障的能力，成为当下极具前景的递送技术方向，为中枢神经系统疾病的治疗带来新机遇。

35页深度解读，掌握TfR1从实验室到临床的每一个关键节点

我们系统梳理了TfR1从基础生物学到临床开发、从市场格局到技术工具的全链条知识图谱，以此作为抗体药物研发、BBB递送平台及ADC/AOC等项目立项的必备参考资料。

通过这份深度解读材料你能掌握：

• 掌握TfR1的双重角色与生物学优势：理解TfR1如何从铁代谢核心蛋白演变为兼具脑部递送通路与肿瘤治疗靶点双重属性的理想靶点，并明确其胞外结构域及内吞机制对抗体设计的支撑作用。

• 洞悉全球领先的BBB穿越技术路线：对比Roche、Denali、BioArctic等平台的差异化设计逻辑，包括亲和力调控、分子构型及不同药物类型的兼容性。

• 获取关键药物的临床验证数据：学习Trontinemab、ETV:IDS及RG6035等代表药物的具体药效、药代动力学及安全性数据，理解其转化医学路径。

• 看清产业竞争格局与未满足需求：掌握TfR1在神经退行性疾病、溶酶体贮积症及罕见肌病等领域的市场潜力，并了解当前管线分布、头部企业合作动向及平台优化方向。

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当下TfR1靶点药物研发捷报频传，行业热度持续升温。以诺华收购Avidity Biosciences为标志，多家跨国药企正加速布局这一前沿领域[1]。同时，科研界也在不断优化穿梭载体的亲和力与应用模式，充分印证了TfR1在脑部药物递送领域的价值与长期发展潜力。然而，许多靶向人TfR1的平台无法与啮齿类TfR1结合，人鼠蛋白差异使得小鼠模型评估这些疗法变得棘手。为了切实助力当前研发进程，赛业生物推出一系列TFRC人源化小鼠模型及多靶点人源化模型，可满足主流适应症的药物评价需求，为各类研发工作提供坚实、优质的模型工具支持。

图1 Del-zota药物运用Avidity公司的抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）技术优化寡核苷酸向肌肉组织的递送[2]

TFRC的药物靶向递送机制

转铁蛋白受体1（TfR1，又称CD71）是一种典型的二聚体II型跨膜糖蛋白，在维持细胞内铁稳态中发挥着核心介导作用。在生理条件下，该受体的胞外结构域于中性pH环境中特异性结合载铁型转铁蛋白，随后通过持续的网格蛋白依赖性内吞途径将复合物高效转运至细胞内部。凭借其独特的生物学特性，TfR1已成为当前药物靶向递送领域极具转化价值的优质靶点。

一方面，处于快速增殖状态的肿瘤细胞为满足DNA合成与高代谢过程对铁元素的庞大需求，会显著上调TfR1的表达水平[3]；另一方面，脑微血管内皮细胞表面同样呈现该受体的高表达特征。基于这一双重分布特性，研究人员不仅能够利用受体介导的内吞机制实现抗肿瘤药物的精准靶向递送，还能借助配体依赖的转胞吞作用，有效协助中枢神经系统治疗药物跨越血脑屏障（BBB）[4]。

图2 基于TfR1介导的药物递送策略示意图[4]

TFRC的明星临床研发进展

2021年，全球首款依托TfR1穿透血脑屏障的酶替代疗法Pabinafusp Alfa在日本获批上市，用于治疗亨特综合征。这一里程碑式的监管批准，充分验证了以TfR1为“分子入口”辅助靶向递送策略的临床可行性与治疗价值[5]。在此之后，多家明星药企纷纷基于该机制布局多款重磅候选管线。例如，罗氏（Roche）开发的Trontinemab采用了其专有的Brainshuttle技术平台，在针对阿尔茨海默病的Ib/IIa期临床试验中，展现出快速且深度的淀粉样斑块清除能力[6]；Arrowhead Pharmaceuticals则利用其TRiM平台开发了靶向TfR1的中枢神经系统递送siRNA候选药物ARO-MAPT，目前正处于临床I/II期研究阶段并广受业界关注[7]；此外，Sarepta Therapeutics研发的治疗亨廷顿病的研究性siRNA疗法SRP-1005，凭借靶向TfR1的单价中枢神经系统递送策略成功获得临床试验批准，预计将于2026年第二季度正式启动I期临床研究[8]。除此之外，还有很多不同的企业基于不同治疗方向布局专门针对TfR1的分子载体（Vectors）。这些前沿管线和技术的持续推进，标志着TfR1介导的药物递送技术正加速迈向临床转化的快车道。

图3 Vect-Horus开发的VECTrans®平台（TfR1靶向载体）可用于偶联多种药物，具有很高的临床转化潜力[9]

TFRC人源化小鼠及

多靶点人源化的必要性

综上，TfR1介导的靶向递送技术凭借独特的生物学优势，已突破单一疾病治疗局限，形成覆盖中枢神经系统疾病、恶性肿瘤、肌肉疾病等多领域的多元化研发布局，各类基于TfR1穿梭载体的酶替代疗法、抗体偶联药物、siRNA药物及寡核苷酸疗法持续布局，极大拓宽了疑难疾病的治疗边界。在中枢神经系统领域，依托TfR1的跨血脑屏障递送机制，多款阿尔茨海默病、亨廷顿病、亨特综合征候选药物实现了脑部药物的有效递送与临床转化；在肿瘤领域，利用肿瘤细胞高表达TfR1的特性，靶向递送体系可精准富集药物、提升抗肿瘤疗效；在肌肉疾病领域，借助TfR1靶向递送技术能够有效优化寡核苷酸药物的肌肉靶向递送效率，改善病灶治疗效果。

上述覆盖多疾病赛道的创新疗法，研发评价过程均离不开双重靶点的精准验证：既需要验证药物本身的疾病作用靶点有效性，也需要精准评估TfR1介导的靶向递送效率、组织特异性与治疗安全性。基于此，适配多疾病、多药物类型的TFRC单靶点及多靶点联合人源化小鼠模型成为研发刚需。

图4 Arrowhead公布的TFRC人源化小鼠的ARO-MAPT药物验证案例[10]

为支持日益增长的药物研发需求，赛业生物开发了一系列TFRC人源化小鼠模型。

以下为部分代表性验证数据（更多详细数据请参阅说明书）。

• 药效验证：TFRC介导的中枢神经系统递送效率

小鼠注射对照抗体（Vehicle IgG）或抗人TFRC双特异性抗体（TfR BsAb）。结果显示，与WT小鼠相比，hTFRC小鼠大脑皮层中的TfR BsAb蓄积更高，而血清中的药物浓度则显著降低。

该结果表明在hTFRC小鼠中存在有效且特异性的TFRC依赖性血脑屏障转运过程。

图5 小鼠体内TFRC介导的中枢神经系统递送效率验证（8-10周龄，纯合，n=6，3雄3雌）

*该数据及测试药物（Vehicle IgG与TfR BsAb）均由赛业生物合作伙伴提供。

• hTFRC小鼠支持AAV9-BI-hTfR1的高效脑靶向递送

对hTFRC小鼠静脉注射AAV9-BI-hTfR1病毒4周后，其脑组织矢状面呈现强烈的mCherry报告蛋白（红色）信号，证明在该模型中人源化TFRC介导了高效的病毒透脑递送。RT-qPCR结果显示，AAV9-BI-hTfR1在hTFRC小鼠脑组织中的分布高于其在野生型（WT）小鼠脑组织中的分布水平，同时也显著高于对照病毒AAV9-Control在两种小鼠脑组织中的分布。

该结果证明，hTFRC小鼠适用于筛选依赖人源TFRC转胞吞作用跨越血脑屏障的AAV衣壳变体。

图6 hTFRC小鼠用于筛选依赖人源TFRC转胞吞作用跨越血脑屏障的AAV衣壳变体（6-8周龄，雌性，n=2，数据展示为均值）

*该数据由赛业生物合作伙伴提供。

• 人源TFRC与内皮细胞标志物mCD31共标染色

结果显示，人源TFRC蛋白特异性地表达于纯合huTFRC小鼠的脑微血管内皮。

图7 huTFRC小鼠和野生型（WT）小鼠脑组织人源TFRC与内皮细胞标志物mCD31共标染色结果（6周龄，雄鼠）

本文作者：黄亮晶

编辑：西米

审核：西米、momo

参考文献：

[1]Novartis. Novartis successfully completes acquisition of Avidity Biosciences, strengthening late-stage neuroscience pipeline and advancing xRNA strategy [Internet]. Basel: Novartis; 2026 Feb 27 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-successfully-completes-acquisition-avidity-biosciences-strengthening-late-stage-neuroscience-pipeline-and-advancing-xrna-strategy

[2]Veerapandiyan A, Eskuri J, Flanigan KM, Laverty CG, Phan H, Smith E, et al. Del-zota (delpacibart zotadirsen) produced statistically significant increases in exon skipping and dystrophin levels in EXPLORE44®, a Phase 1/2 study in individuals with DMD44 [poster]. Presented at: 2025 MDA Clinical & Scientific Conference; 2025 Mar 16-19; Dallas, TX. Available from: https://www.aviditybiosciences.com/sites/default/files/2026-01/MDA-2025-EXPLORE44-Poster-10MAR25.pdf

[3]Candelaria PV, Leoh LS, Penichet ML, Daniels-Wells TR. Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents. Front Immunol. 2021 Mar 17;12:607692. doi: 10.3389/fimmu.2021.607692. PMID: 33815364; PMCID: PMC8010148.

[4]Shen X, Li H, Zhang B, Li Y, Zhu Z. Targeting Transferrin Receptor 1 for Enhancing Drug Delivery Through the Blood-Brain Barrier for Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2025 Oct 8;26(19):9793. doi: 10.3390/ijms26199793. PMID: 41097058; PMCID: PMC12524413.

[5]JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. JCR Pharmaceuticals Announces Approval of IZCARGO® (Pabinafusp Alfa) for Treatment of MPS II (Hunter Syndrome) in Japan [Internet]. Hyogo (Japan): JCR Pharmaceuticals Co., Ltd.; 2021 Mar 23 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.businesswire.com/news/home/20210323005577/en/JCR-Pharmaceuticals-Announces-Approval-of-IZCARGO-Pabinafusp-Alfa-for-Treatment-of-MPS-II-Hunter-Syndrome-in-Japan

[6]Roche. Roche presents new insights in Alzheimer’s disease research across its diagnostics and pharmaceutical portfolios at AAIC [Internet]. Basel: Roche; 2025 Jul 28 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2025-07-28

[7]Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Arrowhead Pharmaceuticals Initiates Phase 1/2a Study of ARO-MAPT for the Treatment of Alzheimer’s Disease and Other Tauopathies [Internet]. Pasadena (CA): Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.; 2025 Dec 8 [cited 2026 May 27]. Available from: https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-initiates-phase-12a-study-aro-mapt

[8]Sarepta Therapeutics. Sarepta Therapeutics Announces Approval of Clinical Trial Application for SRP-1005, Its Investigational Treatment for Huntington’s Disease [Internet]. Cambridge (MA): Sarepta Therapeutics; 2026 Feb 4 [cited 2026 May 27]. Available from: https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-approval-clinical-trial

[9]Vect-Horus. VECTrans® technology platform [Internet]. Marseille (France): Vect-Horus; [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.vect-horus.com/Technology

[10]Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Systemic RNAi Targeting MAPT: Advancing Tau Suppression Across the CNS with TRiM SC [Internet]. Presented at: TIDES USA Oligonucleotide & Peptide Therapeutics; 2026 May 13; Boston (MA). [cited 2026 May 27]. Available from: https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/c630df00-d96b-493a-97c4-0f4e57e09e53

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