AHA科学声明：肿瘤试验如何设计心血管终点？

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2026 年6月15日，《C ir culation》和《Journal of C linical Oncology》联合发布了美国心脏协会（AHA）科学声明，为肿瘤临床试验纳入心血管终点 提供了指导 。

声明分为六个部分：心血管终点的定义与类型；患者报告结局；将心血管终点纳入肿瘤学试验设计；统计学考量；监管与运营问题；标准化与实施的未来方向。

小咖整理了其中的部分内容，希望对大家有所帮助。

原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIR.0000000000001417

心血管终点的定义与类型

主要不良心血管事件（MACE）

在心血管临床试验中，MACE通常报告为三联复合终点，包括心血管死亡、非致死性心梗、卒中。现在许多研究会区分缺血性卒中和出血性卒中，并将终点范围扩展至紧急冠脉血运重建或任何冠脉血运重建。

心衰试验中，终点有所调整，会以心血管（或全因）死亡联合心衰住院/心衰急诊为主导，近年来，心-代谢-肾脏风险轴逐渐受到重视，研究终点也扩展至了肾脏终点。

外周动脉疾病临床试验中，传统三联MACE开始加上主要不良肢体事件（包括急性肢体缺血和大截肢）作为复合终点。美国心脏病学会（ACC）/AHA下肢外周动脉疾病管理指南认可，MACE的定义不一，但通常包含死亡（全因或心血管）、心梗、急性冠脉综合征（急性心梗、不稳定型心绞痛）及卒中，还可能包括心衰、心血管再住院及其他心血管终点。

肿瘤学试验中，治疗相关心血管毒性可能涉及独特的病理生理机制、发生时间多变以及存在竞争风险，因此应用上述定义时需保持警惕并进行审慎评估。

临床心血管终点

临床心血管终点是直接反映患者健康结局的指标，体现实际发生的心血管事件，对发病率和生存产生实质影响（例如心衰、心梗、卒中）。

• 肿瘤试验确定心血管终点的第一步，是厘清目标药物可能影响心血管系统的潜在机制（例如，动脉粥样硬化、心肌毒性）；基于机制的见解，有助于指导识别具有生物学和临床相关性的结局。

• 一旦选定关注的结局（如心梗、心衰），就必须依据标准精确定义诊断方法，以确保各研究中心各时间点的一致性与可重复性。

• 最后一步是建立稳健的事件判定流程，明确数据收集、核查和裁定的时间点与方式，以确认结局的发生及其分类。

这种结构化方法增强了试验结果的有效性、可解读性以及监管可接受性（见文末附表）。

近期的肿瘤试验展现了当前方法的优势，但也暴露了其局限性。例如，阿哌沙班治疗癌症相关性静脉血栓栓塞的试验CARAVAGGIO和APICAT研究，在肿瘤人群中成功纳入了盲法中心裁定与细致的心血管评估要素。

这些试验采用了预设的诊断算法、对治疗分组不知情的独立裁定委员会，以及强制性的源文件审查，以确认疑似致命或非致命性复发性静脉血栓栓塞及相关临床出血事件。

但这些范例中，事件的定义是在降低风险（即血栓栓塞）的治疗干预框架下制定的，而非用于检验肿瘤治疗药物的安全性。事实上，在肿瘤试验中识别和诊断新的毒性，需要针对结局制定专门的定义：既要优先考虑特异性、尽量减少干扰，又要兼顾不同地区诊断检查的差异性和数据的完整性。

大多数心血管毒性事件，例如免疫检查点抑制剂相关心肌炎，虽未满足FDA对“罕见”的定义，但在肿瘤临床试验中仍属统计学意义上的罕见事件，这类事件发生率过低，不足以支持常规终点分析的统计学效能。因此，此类事件需要系统性的独立裁定，且可能需基于心血管疾病机制进行定义，以保证可解读性。

比如，一项研究分析了6925例接受免疫检查点抑制剂单药（抗PD-1/PD-L1药物）或联合其他抗癌疗法患者的MACE风险。研究者利用癌症治疗评估计划严重不良事件报告系统进行集中化的数据采集，并将免疫检查点抑制剂相关MACE定义为急性冠脉综合征、心肌炎、心衰、非恶性心包疾病、心律失常或心源性死亡，并进一步区分了免疫检查点抑制剂相关心肌炎与非心肌炎MACE。事后结局判定受到既往临床研究缺乏预设结局的严重限制，可能存在漏报，在解读结果时需考虑到这一点。

替代性心血管终点

替代性心血管终点通常基于生物标志物，直观揭示试验性干预措施对关键生物学过程的影响。若要将生物标志物作为替代终点，需大量可靠证据证明其变化始终能预测真实临床结局的变化，且兼具生物学合理性、和经统计学证实的试验层面相关性。下表总结了一些已验证标志物的示例。

表.心血管替代终点的定义及考量因素

结局指标

既往试验中的示例

优势

局限性

LVEF：可能作为经验证的替代终点

较基线值下降≥10% 并进入异常范围（<50%）

易于获取，有多种检测方式（如超声心动图、心脏磁共振）

二维超声心动图的变异性可能较高；属于心肌损伤的晚期标志物

整体纵向应变（GLS）

较基线值相对下降 >15%

心肌功能变化的敏感标志物

受图像质量、血流动力学、采集和分析专业水平差异的影响

高敏肌钙蛋白

临床试验中常用心肌梗死定义（升高至＞99th正常参考值）

高度特异性的心肌损伤标志物

并非特定损伤原因的特异性指标，可因心脏负荷或供需不匹配等多种情况升高；骨骼肌是肌钙蛋白T的额外来源

BNP/NT-proBNP

具有特异性范围，这些范围从心衰试验外推而来

易于获取的临床检测指标

测量时间点不明确；会受房颤、肥胖和CKD影响；在癌症患者中假阳性率可能性上升

无症状性CTRCD：可能作为经验证的替代终点

采用生物标志物、应变、LVEF和GLS的综合方法确定轻、中、重度CTRCD（ESC-ICOS定义）

能够将无症状CTRCD分为不同严重程度类别

需要采集多种数据（如LVEF、应变、生物标志物）

QT间期延长：可能作为经验证的替代终点

与基线相比QTcF增加 >50 ms；或男性QTcF >470 ms、女性>480 ms

广泛可用的测量指标

需仔细复核自动测量的准确性

注：LVEF，左心室射血分数；BNP，B型利钠肽；NT-proBNP，N末端B型利钠肽原；CTRCD，癌症治疗相关心功能不全；ESC-ICOS，欧洲心脏病学会-国际心脏肿瘤学会；CKD，慢性肾脏病；QTcF，Fridericia公式校正的QT间期。

大多数其他生物标志物尚不具备这一等级的循证支持，其效用取决于风险人群特征、基线测量值及稳定性阈值。生物标志物的变化，若可有效预测“感受、功能、生存”结局指标的变化，则该替代终点的临床效用将显著提升。但这种生物标志物与结局在患者层面的相关性是不够的，通常还需要验证试验层面的相关性。

生物标志物的基线测量与特征分析资源消耗巨大，试验设计者应当审慎筛选最可能被研究疗法影响的指标。

在试验中嵌套使用替代结局，应与潜在的毒性机制相一致；在强有力的证据证实其对临床结局的预测价值之前，应将其视为探索性的，主要用以产生假设，而非常规试验要求。使用替代终点的良好对照试验，若具备科学严谨性确认其可能预测临床获益或事件，则可考虑用于FDA审批。

已被证明可预测临床获益或MACE风险的生物标志物，被称为经验证的心血管替代终点，但需特别注意，该定义必须包含具体临界值及其预测能力的详细信息（例如，左心室射血分数下降的严重程度、癌症治疗相关心功能不全的严重程度、QT间期延长的严重性）。

将心血管终点

纳入肿瘤学试验设计

基线筛查阶段

在筛查阶段对心血管指标进行评估，通常旨在确立基线水平，有助于评估后续可能发生的不良事件，并可为心血管风险分层提供依据。基线检查项目的选择应参考既往研究观察到的毒性反应，并且需相关的心血管专家参与决定。附表根据所关注的心血管结局，对基线检查进行了总体概述。

例如，在研究与心衰相关的安全性问题时，纳入基线超声心动图评估可提供关于心脏结构和功能的重要信息。根据结果或组织特征描述的需要（例如，心肌炎高风险患者），可考虑增加其他影像学检查，如心脏磁共振成像。基线心电图和心脏生物标志物（即心肌肌钙蛋白和利钠肽）通常也纳入基线检测，因为这些指标的变化构成了不同心血管事件诊断的一部分。

治疗阶段

常规临床评估（如随访）应包含专门设计的心血管相关问题及数据采集流程，以确保全面掌握广泛的体征、症状及事件。应尽可能收集源文件。此外，可考虑进行系列心血管监测和检测，以提供指标纵向变化的信息，可能有助于诊断或评估毒性风险。临床终点和替代终点评估必须在试验启动前预先规定，并应设计为能够捕获心血管事件的可靠临床证据。若试验使用研究新药，研究者必须遵守新药安全性报告要求，对非预期的严重心血管不良反应进行报告。

随访和监测

目前，肿瘤治疗试验关于癌症疗法长期心血管效应的数据极为匮乏。随着多种癌症生存的不断提高，其长期心血管结局已受到关注。可在本科学声明所述方法的基础上，于上市后研究与药物警戒研究中前瞻性纳入心血管终点指标。

肿瘤学终点与心血管终点的整合

肿瘤临床试验主要通过传统肿瘤学终点来评估癌症治疗的有效性和安全性，包括转移性疾病的总生存期（OS）、无进展生存期和客观缓解率，以及早期疾病的无病生存期、无事件生存期和OS。安全性通常通过传统的安全性报告进行全面评估，但由于缺乏严格的事件判定标准和具体的定义，其结果可解读性往往受限。

在考虑心血管终点的设计与分析时，必须明确肿瘤学试验评估的范围和目标。其目的可能是：对治疗相关的心血管毒性进行描述性分析，以探索治疗相关心血管毒性的风险；或获得关于对心血管指标影响的、用于产生假设的探索性证据。基于这些目标，建议考虑采用附表中所列的心血管终点。这些终点是基于药物作用机制或类别构建的广义框架，可跨多种癌症类型使用。通过在不同试验间采用一致的心血管终点定义，即使单项试验因罕见事件（如心肌炎）而统计效力不足，亦可通过合并分析整合各试验结果，从而提高统计把握度与结论可靠性。

在特定试验中，可以考虑采用整合心血管事件与肿瘤结局的复合终点，但此类终点将肿瘤的疗效安全性结局混为一谈，可能无法清晰解读风险获益特征，且在监管决策中的作用有限。下文介绍了一些此前未使用过的新型终点示例，可用作次要终点或探索性终点无心血管疾病生存期（Cardiovascular DiseaseFree Survival）无心血管疾病生存期作为一个新兴终点，将传统的无病生存期与无心血管事件相结合，用于评估在早期癌症阶段的患者，观察其能否同时免受心血管并发症和癌症复发的困扰。该终点衡量的是从随机化开始，至首次发生心血管事件、癌症复发或因任何原因死亡的时间。

无心血管疾病生存期认同癌症患者发生心血管事件的风险增加，尤其是接受已知具有心脏毒性治疗的患者。该终点的评估必须在试验期间及试验结束后前瞻性地对患者进行心血管评估，且必须明确具体使用哪些评估手段（如确认患者确实未发生心血管事件）。

该终点将在早期癌症试验中呈现出重要意义。在这些试验中，OS或许无法立即显示差异，但预防心血管事件可能会对长期预后产生重大影响。

无进展与无心血管事件生存期（Progression- and Cardiovascular Event-Free Survival）

无进展与无心血管事件生存期在无进展生存期的基础上，纳入了心血管相关的风险，旨在评估转移性肿瘤患者，同时捕捉肿瘤进展和心血管事件。该终点定义为：从随机化分组开始，至首次发生癌症进展、心血管事件（包括心血管死亡）、全因死亡的时间。

对于无进展与无心血管事件生存期这一类终点，竞争风险分析必不可少，因为多种事件类型之间存在相互排斥的关系。此时如果使用标准的生存分析，将死亡简单删失处理，会高估疾病进展或心血管事件的风险。

所以可考虑使用累积发生率函数，估计每种特定事件随时间发生的概率，同时承认其他竞争事件可能会先发生。这使得对无进展与无心血管事件生存期的各个组成部分进行准确的风险归因成为可能，有助于厘清治疗效果，明确究竟是哪个事件主导了最终结局。

上述两个终点并不像传统的复合终点那样，所有组分都朝着同一个方向发展。癌症进展代表着治疗失败，而心血管事件反映了潜在的伤害，所以无心血管疾病生存期和无进展与无心血管事件生存期应被视为探索性的净临床获益指标，有助于深入了解肿瘤疗效与心血管安全性之间的平衡，在监管审批的背景下，它们不应取代传统的疗效或安全性终点。

复合终点也可以使用胜率（Win Ratio）或全局秩评分（Global Rank Score）等方法进行分析。这些方法能够对不同结局赋予权重（例如将“生存”置于“症状性毒性”之上），但在层级选择（Hierarchy selection）、时间-事件数据处理及临床解读方面存在挑战。鉴于其复杂性，此类方法最适用于探索性分析，而非用于确证性试验。

肿瘤试验设计中评估

心血管安全性的统计学考量

在设计肿瘤领域试验时，还必须应对额外的挑战，以确保对心血管效应具备充分的灵敏度，特别是在安全性评估方面。如：

1.心血管安全性评估必须具备包容性，既要捕获非预期的安全风险，也要涵盖预先设定好的特别关注的不良事件。

相关考量应包括分析人群（如，意向性治疗人群vs 符合方案集/实际治疗人群）和数据范围（如，全随访期vs 仅治疗期），且必须结合药物的潜在作用机制进行判断。

例如，若药物可能存在远期毒性（如短期暴露后加速动脉粥样硬化，进而数月后导致心梗或卒中），就需要设定更宽泛的安全性监测范围。

2.随着精准医疗策略在肿瘤领域的日益推进，试验所针对的适应证人群往往较为狭窄。所以肿瘤试验通常样本量相对较小，对心血管风险的检测灵敏度存在局限，需要明确：

• 基于首选术语（preferred terms）观察到的风险增加证据，往往需要独立验证。这是由于多重性问题的影响，也就是多次检验会增加假阳性概率，仅凭单一试验的数据不足以确证。

• 未能观察到风险增加，并不能可靠证明药物是安全的，这属于缺乏证据而非安全证据。

3.肿瘤试验通常采用单臂设计，尤其是在针对肿瘤领域的罕见疾病时。一般来说患者病情都十分严重，通常难以辨别不良事件是由试验性干预措施引起，还是由疾病本身或其他致病因素所致。

4.若证据来源包含收集了相似的心血管终点数据的随机对照试验，则应在保护随机化完整性的前提下，进行跨试验合并分析，以增进对治疗方法有效性和安全性的认知。

若试验目的为在药品说明书中声明心血管安全性或有效性，预设的统计分析至关重要。申办方需设定满足监管标准的终点指标，确保其定义明确、经验证且可测量（附表）。

研究所使用的统计方法取决于试验目的。对于一般安全性评估，若心血管毒性评估属于常规监测的一部分，则无需进行统计检验。若心血管结局是主要或关键次要终点，则必须采用更为严格的统计框架来验证研究结果。

附表.临床心血管结局定义与事件判定方法

潜在机制和关注结局

事件确认方式

促使事件判定的体征和症状

CTCAE 6.0事件触发/确认标准

数据收集

基线特征描述

动脉粥样硬化、血栓形成

心梗

临床事件背景下研究者报告的潜在结局

症状（如胸痛、劳力性呼吸困难）导致紧急评估、检查（如负荷试验、血管造影），或治疗变更（如开始使用抗血小板药、降脂药），或检查结果或临床记录提示ACS

心梗（G2–G5）；胸痛–心脏（G1–G3）；可能重叠或替代的AE：动脉血栓栓塞、急性心肌炎

临床记录、生物标志物、手术报告、血管造影报告、心电图

ASCVD病史（如既往心梗、冠状动脉血运重建）、用药、风险因素、冠脉解剖、生物标志物（如心肌肌钙蛋白）

缺血性卒中

临床事件背景下的研究者报告

新发神经症状促使的评估、检查（如脑成像）提示可能卒中，或神经事件（如卒中、TIA）的临床记录

卒中（G1–G5）；TIA（G1–G2）；构音障碍（G1–G3）；偏瘫（G1–G3）

临床记录、影像报告/图像、手术报告

卒中或ASCVD病史、用药、Rankin评分、风险因素、颅内及颅外血管解剖

急性肢体缺血

临床事件背景下的研究者报告

下肢血运重建、腿痛需紧急评估或住院或截肢

外周缺血（G2–G5）；动脉血栓栓塞（G3–G5）；血管疾病–其他，需注明（G1–G5）

临床记录、影像、手术报告

PAD病史、血管解剖、风险因素、用药

动脉粥样硬化

择期动脉血运重建或缺血

研究者报告

任何改善血流的动脉手术报告（如旁路移植术、支架植入术、动脉粥样硬化切除术）

EDC中收集的手术记录

临床记录、手术报告、影像学、检查（如负荷试验），以区分紧急/缺血驱动的手术，还是择期手术

ASCVD或血运重建史、解剖、风险因素、用药

血栓形成

VTE

临床事件背景下的研究者报告；部分研究采用连续影像学（如静脉造影）

任何临床或影像学报告静脉（如腿、臂、肺、肝及其他）或心脏内有血栓

VTE（G1–G5）

临床记录、生物标志物、手术报告、影像学，区分症状性与无症状性事件

VTE风险因素或病史、D-二聚体、用药

出血

出血、出血性卒中

临床事件背景下的研究者报告

任何促使医疗关注或治疗变更（如停用抗凝药）的临床报告或患者报告的出血

颅内出血（G1–G5）

临床记录、影像学、实验室测量值，区分死亡和颅内出血的关系

出血风险因素、出血史、生物标志物、用药

心律失常

房颤

临床事件背景下的研究者报告；偶然（如心电图、监护仪）或通过系统监测（如Holter）发现

任何临床或检查报告提示心律异常或不规则（新发或复发）；患者报告的症状（如晕厥）应由适当临床医生评估以提供必要的记录，以证明心律失常事件的发生

阵发性房颤（G1–G5）；心房扑动（G1–G5）；可能重叠或替代AE：心悸（G1–G2）、室上性心动过速（G1–G5）、晕厥（G1–G5）、先兆晕厥（G2）

临床记录、心电图/遥测、Holter结果

CVD、心律失常或手术史；基线心电图；是否存在装置；用药

心室心律失常

临床事件背景下的研究者报告；偶然（如心电图、监护仪）或通过系统监测（如Holter）发现

任何临床或检查报告提示心律异常（新发或复发）；患者报告的症状（如晕厥）应由适当临床医生评估以提供必要的记录，以证明心律失常事件的发生

室性心律失常（G1–G5）；室性心动过速（G2–G5）；心室颤动（G4–G5）；可能重叠或替代AE：心悸（G1–G2）、晕厥（G1–G5）、先兆晕厥（G2）

临床记录、心电图/遥测、Holter结果；区分无症状与临床事件

CVD、心律失常或手术史；基线心电图；是否存在装置；用药

传导系统疾病/心脏传导阻滞

临床事件背景下的研究者报告；偶然（如心电图、监护仪）或系统监测（如Holter）发现

任何临床或检查报告提示心律异常（新发或复发）；患者报告的症状（如晕厥）应由适当临床医生评估以提供必要的记录，以证明心律失常事件的发生

心脏停搏（G2–G5）；莫氏I型或II型房室传导阻滞；完全性房室传导阻滞（G2–G5）；心脏骤停（G4–G5）；病态窦房结综合征（G1–G5）；症状性心动过缓（G2–G5）；可能重叠或替代AE：心悸（G1–G2）、晕厥（G1–G5）

临床记录、心电图/遥测、Holter结果

CVD、心律失常或手术史；基线心电图；是否存在装置；用药

心肌血流动力学影响

心衰

临床事件背景下的研究者报告

新发心衰症状（如呼吸困难、端坐呼吸、水肿、疲劳）、新发心衰体征（S3奔马律、颈静脉怒张）；客观发现（LVEF新发下降、GLS恶化、利钠肽升高）；有特定症状但未经检查的患者应接受适当评估和检查以明确诊断

心衰（G1–G5）：仅包括临床（有症状）状态
LV功能障碍（G1–G3）：仅包括GLS无症状性降低、生物标志物升高或LVEF下降
可能重叠或替代AE：呼吸困难
肺水肿、全身水肿、外周水肿

临床记录、用药、影像学（如超声心动图、CMR）、生物标志物（如利钠肽）；心衰住院或心衰急诊；与死亡的关系

CVD病史、基线超声心动图、基线生物标志物（如利钠肽）、症状（如NYHA分级）

心肌结构影响

无症状性左室收缩功能障碍

研究者报告的异常影像学检查结果

心脏影像学报告（如超声心动图、核素显像、CMR、冠脉CT）；含心功能报告的临床记录

LV功能障碍（G1–G3）：仅包括GLS无症状降低、生物标志物升高或LVEF下降

临床记录、用药、影像学、生物标志物（如利钠肽）、超声心动图/影像学

CVD病史、基线心功能（通常为超声心动图）、基线生物标志物（如利钠肽）、症状（如NYHA分级）

心肌炎症

心肌炎

临床事件背景下的研究者报告；偶然发现（如超声心动图）或通过系统监测（如生物标志物、影像学）

心肌损伤的任何临床或检查记录（如肌钙蛋白升高）或心肌功能障碍（如超声心动图显示LV功能障碍）；临床表现为心衰；怀疑心肌炎或不明原因休克；影像学或活检证实心肌炎症/心肌炎

心肌炎（G1–G5）

临床记录、用药、心电图、生物标志物（如心肌肌钙蛋白）、影像学（如CMR、超声心动图）、生物标志物（如利钠肽）；心内膜心肌活检；临床并发症（如心源性休克、呼吸衰竭）、死亡、与死亡的关系

CVD病史、基线心电图和心脏生物标志物、症状（如NYHA分级）

血管影响

血压变化

门诊或动态血压测量

临床表现为高血压急症或高血压危象；低血压/血管麻痹/毛细血管渗漏综合征的临床表现

触发潜在相关临床事件的高血压（G2–G5）和低血压（G2–G5）

收缩压和舒张压（门诊vs动态）及预设的变化分析方案

血压异常病史、毛细血管渗漏综合征风险、血压

血管痉挛

临床事件背景下研究者报告的潜在结局

症状（如胸痛、劳力性呼吸困难）导致紧急评估或检查（如负荷试验、血管造影）；或检查结果或临床记录提示血管痉挛发作

胸痛–心脏（G1–G3）

临床记录、生物标志物、手术和血管造影报告、心电图

血管痉挛病史、用药、风险因素、冠脉解剖、生物标志物（如心肌肌钙蛋白）

注：ACS，急性冠脉综合征；AE，不良事件；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CMR，心脏磁共振；CT，计算机断层扫描；CTCAE，《不良事件通用术语标准》；CVD，心血管疾病；EDC，电子数据采集系统；G1–G5，分级量表（1级，轻度；2级，中度；3级，重度；4级，危及生命；5级，死亡）；GLS，整体纵向应变；LV，左心室；LVEF，左心室射血分数；NYHA，纽约心脏协会；PAD，外周动脉疾病；TIA，短暂性脑缺血发作；Tn，肌钙蛋白；VTE，静脉血栓栓塞症。

参考文献：Circulation. 2026 Jun 15. doi: 10.1161/CIR.0000000000001417.

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