eGastroenterology (IF=10.5)｜肠道中性神经酰胺酶如何连接MASH、菌群代谢物与上皮岩藻糖基化？UCSD评论解析“肠-肝-肺轴”新机制！

2026年6月30日，美国加州大学圣迭戈分校Cristina Llorente在BMJ旗下开放获取期刊eGastroenterology（Impact Factor=10.5）发表题为“Intestinal neutral ceramidase, microbial metabolites and epithelial fucosylation in MASH”的Editorial评论文章。该文于2026年5月2日投稿，2026年6月1日接收，围绕同期发表的Ting Wang等研究“Intestinal neutral ceramidase exacerbates MASH pathogenesis”进行机制解读。

文章指出，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）并非单纯肝脏脂肪沉积问题，而是肠道菌群、微生物代谢物、肠上皮信号和系统性炎症共同参与的复杂疾病。Wang等研究提出，肠上皮中性神经酰胺酶可通过调控菌群相关代谢物2-羟基马尿酸（2-HHA），抑制芳香烃受体（AHR）信号，降低上皮岩藻糖基化，破坏肠屏障功能，最终促进MASH相关肝损伤。该评论进一步强调，肠上皮岩藻糖基化并非在所有情境下都绝对“保护”或“致病”，其作用取决于菌群组成、底物可利用性、宿主代谢状态、中性神经酰胺酶和AHR表达等多重因素。

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【摘 要】

背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）及其更严重形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）——与遗传因素、肠道菌群和肠屏障改变密切相关。神经酰胺酶和神经酰胺已被认为与MASH相关，但肠道中性神经酰胺酶在MASH发生发展中的作用仍不清楚。

方法：研究构建了肠上皮细胞（intestinal epithelial cell，IEC）特异性中性神经酰胺酶缺失小鼠（Asah2ΔIEC）和肠上皮细胞特异性芳香烃受体缺失小鼠（AhRΔIEC）。这些小鼠从6周龄开始接受西方饮食（Western diet，WD）10—12个月以诱导MASH，或接受由氢化植物油、蔗糖、棕榈酸盐和胆固醇组成的HSPC饮食以加速MASH进展。研究还在无菌小鼠中进行了粪菌移植实验。

结果：MASH与中性神经酰胺酶表达升高相关。中性神经酰胺酶可重塑肠道菌群和代谢物谱，导致2-羟基马尿酸（2-hydroxyhippuric acid，2-HHA）生成增加。研究确认2-HHA是AhR信号的抑制因子，而AhR信号通常促进肠道岩藻糖基化。2-HHA升高可抑制AhR活性、降低岩藻糖基化，并促进WD或HSPC饮食小鼠发生MASH及相关气道炎症。值得注意的是，IEC特异性删除中性神经酰胺酶可降低2-HHA水平，恢复AhR信号，增强岩藻糖基化，并保护小鼠免于MASH进展。与此一致，肠道AhR缺失可通过降低肠道岩藻糖基化而加重MASH；补充褐藻糖胶则可增强岩藻糖基化、改善屏障功能并减轻MASH。

结论：该研究表明，肠道中性神经酰胺酶可通过“菌群-2-HHA-AhR”轴损害肠道岩藻糖基化和屏障功能，是驱动MASH的重要因素，也提示该通路可能成为潜在治疗靶点。

01

研究背景及科学问题

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）及其炎症性进展形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）——已经成为全球重要健康负担，其发病机制复杂且受多因素影响。

虽然肝脂肪变仍是MASLD的重要特征，但疾病进展为脂肪性肝炎和纤维化，反映的是多种病理过程之间的相互作用。在这些机制中，肠-肝轴功能障碍已经成为关键因素之一，其特点包括肠道菌群失衡、微生物代谢紊乱以及肠屏障完整性受损。

在本期eGastroenterology中，Ting Wang等研究建立了肠道神经酰胺代谢与MASH进展中“菌群-代谢物-上皮”轴之间的机制联系。作者发现，肠上皮细胞（intestinal epithelial cell，IEC）特异性中性神经酰胺酶可通过控制菌群相关代谢物2-羟基马尿酸（2-hydroxyhippuric acid，2-HHA）的生成，调节疾病严重程度。

当上皮中性神经酰胺酶缺失时，肠腔内2-HHA水平下降，从而解除其对肠上皮细胞芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）信号的抑制。AHR重新激活后，可增强上皮岩藻糖基化。

上皮岩藻糖基化并不仅是细胞表面修饰。它也是微生物生态和上皮稳态的重要功能调节机制。暴露于上皮表面的岩藻糖基化糖链可作为共生微生物选择性黏附位点和营养来源。某些共生菌表达α-岩藻糖苷酶活性，可从这些糖链上切割岩藻糖残基。因此，上皮岩藻糖基化糖链是“菌群-代谢物-上皮”轴中的主动调节元素。

Ting Wang等发现，上皮中性神经酰胺酶缺失可增强上皮岩藻糖基化。从功能上看，这一变化有助于恢复黏膜代谢和炎症平衡，改善肠屏障功能，并保护机体免受MASH相关肝损伤。

02

重要发现及亮点

肠道中性神经酰胺酶在MASH发生中的作用

神经酰胺代谢长期以来被认为参与代谢性疾病，尤其与肝脏脂毒性和胰岛素抵抗有关。不过，当前这项研究将关注点从肝脏转向肠道，提示肠道神经酰胺周转可能是系统性疾病的上游调节因素。

Asah2编码中性神经酰胺酶。研究显示，肠上皮细胞特异性删除Asah2后，小鼠可免受饮食诱导的肝纤维化和炎症影响，但肝脂肪变并未显著改变。这提示，肠道中性神经酰胺酶主要通过调节炎症信号而非单纯改变脂质蓄积来影响MASH进展。

这种“脂肪变与肝损伤分离”的现象，对于当前MASH发病机制讨论具有重要意义。越来越多研究支持一种相对独立于传统“两次打击”模型的观点：肝纤维化和炎症可在一定程度上与肝细胞脂肪含量脱钩。

微生物代谢物是上皮信号调节的中间环节

该研究的核心发现之一，是鉴定出菌群相关代谢物2-HHA是肠道神经酰胺酶活性下游的重要介质。Asah2缺失可改变肠道菌群组成，并降低粪便中2-HHA水平，从而解除其对上皮AHR信号的抑制。

不过，评论作者也指出，2-HHA不太可能完全来源于微生物。结合更广泛的代谢研究，2-HHA更应被视为宿主-微生物共同代谢的产物：它可能来自微生物产生的水杨酸相关前体，随后经过宿主甘氨酸结合反应生成。

这种解释符合该领域正在形成的共识：许多循环中的“微生物代谢物”并不是单向的微生物输出物，而是宿主与微生物整合代谢网络的结果。

这一细节十分重要，因为它将2-HHA置于一类更广泛的代谢物之中。类似短链脂肪酸、胆汁酸和芳香族氨基酸衍生物，2-HHA反映的是宿主-微生物之间动态的生化耦合关系，而不是微生物单独产生的代谢终点。

AHR是连接微生物代谢物与屏障功能的上皮整合节点

该研究进一步将AHR定位为连接微生物代谢物与肠屏障功能的关键上皮感受器。AHR已被认为是肠道中的多细胞调节因子，可同时作用于上皮细胞和免疫细胞。

在肠上皮细胞中，AHR调控屏障完整性、抗菌肽表达和上皮分化；在免疫细胞中，AHR则参与细胞因子生成和组织免疫张力调节。

岩藻糖基转移酶2（fucosyltransferase 2，FUT2）由Fut2基因编码，可催化岩藻糖残基以α1,2连接方式添加到糖链上。这一修饰对α1,2-岩藻糖基化糖链的合成至关重要。在肠上皮中，FUT2活性促进黏膜糖链岩藻糖基化，并通过影响微生物定植、营养可利用性和免疫信号，塑造宿主-菌群互作。

Wang等研究显示，2-HHA可抑制AHR信号及其下游FUT2依赖的岩藻糖基化，由此提出了一条机制级联：微生物相关代谢物可直接改变上皮糖基化程序。这一观点与既往研究相一致，即微生物配体和饮食成分可调控AHR活性，而AHR信号能够通过IL-22依赖或非依赖机制促进上皮屏障完整性。

不过，该研究也提出了一个尚待解决的重要问题：这些效应在多大程度上由上皮细胞AHR驱动，又在多大程度上受到免疫细胞AHR影响？鉴于AHR在上皮和免疫细胞中均广泛表达，未来仍需要开展细胞类型特异性救援实验，以更清晰地界定不同细胞区室的贡献。

岩藻糖基化：保护性屏障程序，还是疾病放大器？

这项研究最具概念启发性的部分之一，是将上皮α1,2-岩藻糖基化定位为MASH中的保护性屏障机制。肠上皮细胞特异性Asah2缺失可增强Fut2表达和黏膜α1,2-岩藻糖基化，从而强化屏障完整性，减少脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）移位，并减轻肝脏炎症。

这一发现与既往研究相互呼应：肠道岩藻糖基化受饮食和菌群动态调节，并在宿主-菌群互利共生中发挥核心作用。在酒精相关肝病中，慢性乙醇暴露可下调Fut2和肠道α1,2-岩藻糖基化，进而造成上皮屏障功能障碍和菌群失衡。FUT2缺失会削弱有益菌群定植，减少表达烟酰胺酶的微生物丰度，改变肠道烟酰胺-烟酸代谢，并加重乙醇诱导的肝损伤。FUT2缺失还可促进Enterococcus faecalis过度生长。

产细胞溶素的E. faecalis可产生双亚基成孔外毒素，更容易穿过乙醇损伤后的肠屏障，并在小鼠和人体中驱动肝细胞死亡和脂肪性肝炎。酒精相关肝炎患者粪便中出现细胞溶素，与疾病严重程度和死亡率密切相关。因此，岩藻糖基化在维持肠道稳态中具有关键作用。

不过，Ting Wang等的研究也凸显出上皮岩藻糖基化在疾病背景中的复杂性，尤其是在MASLD中，其作用可能会随具体病理环境而变化。既往研究曾显示，在西方饮食条件下，FUT2依赖性岩藻糖基化可促进肥胖和脂肪性肝炎，而FUT2缺失反而具有保护作用。Fut2缺失小鼠即使摄入更多热量，也可免受西方饮食诱导的肥胖和脂肪性肝炎影响；而补充α1-2岩藻糖基化糖链则会加重这些小鼠的肥胖和脂肪性肝炎。

值得注意的是，当前研究并未在AHR背景下使用Fut2缺失小鼠。因此，未来若能在上皮AHR缺失（AhRΔIEC）和中性神经酰胺酶缺失（Asah2ΔIEC）背景下进一步研究岩藻糖基化的作用，可能有助于澄清这些观察结果背后的因果机制。

此外，某些饮食来源的岩藻糖基化寡糖，例如2′-岩藻糖基乳糖，也被报道可能加重MASLD。2′-岩藻糖基乳糖是一种在人乳中含量丰富的益生元，宿主不能直接利用，但肠道细菌可代谢它并释放L-岩藻糖。在西方饮食喂养的小鼠中，而不是对照饮食小鼠中，补充2′-岩藻糖基乳糖可增加体重和肝重，加重肝损伤并促进脂肪变。这进一步提示，在疾病背景下解读饮食性岩藻糖基化底物的代谢后果需要格外谨慎。

这一现象似乎与AhRΔIEC小鼠中补充褐藻糖胶（fucoidan）后MASH改善、肠道岩藻糖基化和屏障功能恢复的发现形成对照。重要的是，褐藻糖胶可能仍存在部分吸收，或产生可直接影响宿主代谢通路的生物活性代谢物，因此其作用解释更加复杂。

虽然褐藻糖胶可能具有额外的宿主定向效应，但越来越多证据表明，它也能调节肠道菌群，促进利用岩藻糖和产生岩藻糖的细菌群体扩增。这种菌群重塑可能进一步影响肠腔内岩藻糖可利用性，并增强上皮岩藻糖基化，从而有助于改善上皮完整性和代谢结局。

综合这些研究可以看出，饮食性岩藻糖基化化合物在代谢疾病中的影响高度依赖具体情境，并可能取决于其对微生物代谢、上皮岩藻糖基化和宿主信号通路的不同影响。看似矛盾的结果共同提示：上皮岩藻糖基化并不是天然保护性或天然致病性的，而是一个情境敏感的代谢界面。它受到菌群组成、底物可利用性、宿主代谢状态、中性神经酰胺酶和AHR表达等因素共同塑造。

当前研究为这一讨论提供了新的证据，并提示岩藻糖基化的功能结局取决于上游调控线索，尤其是“中性神经酰胺酶-菌群-AHR”轴。

肠-肝-肺轴扩展了该机制的系统性意义

该研究的另一项重要优势，是将发现从肝脏扩展到肺部炎症。中性神经酰胺酶和AHR上皮缺失模型均可调节肺部免疫反应，这支持了一个概念：肠道代谢程序能够塑造远端器官免疫。

这一结果与代谢疾病中“肠-肺轴”概念日益受到重视相一致。在这一框架下，微生物代谢物和内毒素血症可参与系统性免疫重编程。

不过，肺驻留菌群以及组织特异性代谢物生成在其中的贡献仍不清楚，未来需要进一步研究。

治疗启示与研究局限

从转化医学角度看，“中性神经酰胺酶-菌群-AHR-岩藻糖基化”轴的发现打开了多个潜在治疗方向，包括靶向菌群的干预，以及根据肠道具体背景调控上皮糖基化。这些背景因素包括菌群状态、中性神经酰胺酶表达和AHR表达。

褐藻糖胶补充的有益作用进一步提示，在AHR缺失背景下，饮食或益生元样干预可能有助于恢复代谢疾病中的上皮屏障功能。

然而，仍有若干关键问题需要进一步研究。首先，需要更深入理解褐藻糖胶潜在的脱靶效应或系统性效应，才能完整阐明其由菌群介导的作用机制。其次，使用遗传性FUT2功能缺失模型，将有助于直接判断上皮岩藻糖基化在这一机制中的因果贡献。第三，2-HHA具有宿主和微生物双重来源，这提示未来需要更精细的代谢通量分析，以明确其来源和生成路径。

此外，解析AHR在不同细胞类型中的特异性作用，以及肠道神经酰胺代谢改变带来的更广泛系统性后果，对于完善该机制框架也非常重要。总体而言，这些研究方向将有助于进一步细化并拓展我们对代谢疾病中“Asah2-菌群-AHR-岩藻糖基化”轴的理解。

【贡献】★★★★★

该研究提出了一个具有说服力的多层级模型：肠道神经酰胺酶塑造微生物代谢，而微生物代谢进一步调节上皮受体信号和糖基化程序，最终控制系统性炎症损伤。

通过将上皮岩藻糖基化置于脂质代谢、微生物生态和免疫调控的交汇点，该研究重新界定了MASH的疾病属性：MASH并不只是孤立的肝功能障碍，而是一种整合性代谢通讯异常疾病。

更广泛地说，这项研究强化了代谢疾病研究中正在形成的核心范式：肠上皮生物学并非被动屏障，而是调控系统稳态的主动代谢和免疫界面。

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