克服免疫失调！昆明医科大学等单位合作发文：极具前景的三阴性乳腺癌治疗创新策略

7月28日，昆明医科大学/华东师范大学研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“In situ generation of proinflammatory CAR macrophages via mRNA-TLR agonist co-delivery for triple-negative breast cancer immunotherapy”，本研究中，研究人员系统性给予M-LNP/CAR+R848可诱导肿瘤相关巨噬细胞中CAR的强效表达，并促进持续的M1型极化。工程化巨噬细胞表现出增强的抗原特异性吞噬活性和肿瘤细胞清除能力，同时促进CD8+ T细胞增殖及NK细胞浸润，从而协调先天性和适应性免疫应答。功能性的巨噬细胞耗竭实验表明，肿瘤控制依赖于巨噬细胞。体内治疗显著抑制了原发肿瘤的生长，防止术后复发，并延长了同源和人源化模型中携带肺转移瘤小鼠的生存期。本研究结果表明，能够共递送mRNA和先天免疫激动剂的M-LNPs可在体内原位生成促炎性CAR巨噬细胞，并诱导持久的抗肿瘤免疫反应。这种可控且非整合性的策略可实现免疫激活的调节，为三阴性乳腺癌的CAR巨噬细胞免疫治疗提供了一种灵活的平台。

CAR-M实体瘤治疗：突破免疫抑制微环境的双重调控需求

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嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局。然而，其在实体瘤中的治疗效果仍受限于肿瘤浸润不足、抗原异质性以及显著的毒性反应。巨噬细胞是数量丰富的固有免疫细胞，可自然浸润实体瘤，具有内在的吞噬能力，并能作为专业的抗原呈递细胞（APC）。这些特性促使了CAR-巨噬细胞（CAR-M）策略的发展。然而，在免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）中，促炎性的M1样巨噬细胞容易逆转为促进肿瘤生长的M2样表型，从而限制了持久的抗肿瘤活性。因此，有效的原位CAR-M治疗不仅需要抗原特异性激活，还需协同调控肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化状态，以维持其促炎功能。

原位生成的CAR-巨噬细胞在人源化TNBC模型中的抗肿瘤疗效和安全性

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为评估设计的巨噬细胞工程疗法的临床疗效，研究人员采用了一种人源化小鼠模型，该模型经基因改造可表达人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和IL-3，从而促进人髓系细胞和T细胞的植入。将人造血干细胞移植至缺乏NK、T和B细胞的辐照NCG-M小鼠后，选择第7周时外周血中huCD45+细胞比例超过40%的小鼠。在第12周时，利用完全分化的巨噬细胞建立了三阴性乳腺癌（TNBC）的人源化模型。在该人源化TNBC模型中，与对照组相比，M-LNP/CAR+R848显著抑制了肿瘤生长，并在各治疗组中表现出最低的平均肿瘤负荷。研究人员还在人源化小鼠的外周血单个核细胞（PBMCs）中检测到CAR Trop2在人巨噬细胞上的表达。与其他组相比，M-LNP/CAR+R848组的人CD8+ T细胞数量显著增加，Ki67阳性细胞则明显减少。研究结果表明，M-LNP/CAR+R848治疗具有良好的抗肿瘤效果。治疗后，研究人员对肿瘤进行了手术切除，并观察到接受M-LNP/CAR+R848治疗的小鼠在肿瘤切除20天后未出现复发。此外，无复发小鼠体内的人源CD8+T细胞和TEM细胞数量明显高于有复发小鼠。这些结果表明，本治疗方法在临床相关场景中具有潜在应用价值，凸显了其未来临床应用的前景。

LNPs在人源化小鼠肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤效果，并能抑制肿瘤复发

结论

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总之，研究人员提出了一种创新策略，将巨噬细胞编辑与免疫佐剂治疗相结合，为三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗提供了有前景的新途径。特异性靶向并重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），显著抑制了荷瘤小鼠的乳腺肿瘤生长和肺部转移。该策略直接克服了由巨噬细胞驱动的免疫失调问题，有望改善三阴性乳腺癌患者的治疗效果。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/7/e015323-20

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