四川
在肠道中，干细胞通常保持在“静息”状态，只有在受到损伤时才会被精准激活进行修复。然而，一旦衰老来临，肠道干细胞就会打破这种平衡，表现出异常的过度增殖，最终导致肠道结构紊乱和功能衰退。
2026年7月28日，来自四川大学华西医院的研究团队在Science Signaling杂志发表题为”A reduction in A-to-I RNA editing by ADAR disrupts Pumilio-mediated inhibition of MAPK signaling to drive intestinal stem cell aging“的文章
该研究发现，RNA编辑酶ADAR能抑制果蝇肠道干细胞增殖，但其丰度和活性会随年龄增长和肠道损伤而降低。此外，幼年果蝇肠道干细胞特异性ADAR缺失会导致肠道过度增殖和寿命缩短，而老年果蝇ADAR过表达则改善肠道功能并延长寿命。
研究人员通过对果蝇肠道干细胞及其祖细胞进行测序，发现随着年龄增长，干细胞内的 dAdar 表达量显著降低，整体 RNA 编辑水平也随之大幅下滑。通过对人类结肠单核转录组数据及组织样本的分析显示，hADAR2在老年人结肠隐窝中也出现明显的丰度下降，表明 ADAR 介导的 RNA 编辑衰退是跨物种保守的干细胞衰老标志。
为了探究 dADAR 在肠道稳态中的具体功能，研究人员利用基因编辑技术构建了果蝇突变，发现在年轻果蝇的肠道干细胞中特异性敲降 dAdar 时，干细胞会迅速丧失静息状态，引发细胞过度增殖，并形成密集的干细胞克隆。值得注意的是，这种由于 dADAR 缺失导致的肠道异常增生，与老龄果蝇肠道的病理特征非常相似。而在肠道干细胞中过表达 dADAR，就能显著抑制这种异常增殖，且不会影响干细胞向其他成熟肠道细胞的正常分化。
除了生理性衰老，肠道在面对外界急性损伤时的再生过程也与 dADAR 息息相关。在利用化学药物或氧化应激诱导的果蝇肠道损伤模型中，研究人员观察到干细胞内的 dADAR 蛋白水平会出现短暂的剧烈下降。进一步机制发现，损伤会激活肠道上皮细胞中的 JNK 应急通路，进而向干细胞传递信号，促使 dADAR 蛋白降解。
进一步研究发现，年轻果蝇在干细胞缺失 dADAR 后，不仅会出现肠道上皮异常增生，还会伴随排泄减少、摄食量下降以及肠道酸碱稳态失调等一系列典型的“肠道衰老”症状，最终导致果蝇寿命显著缩短。然而，在老龄果蝇的肠道干细胞中特异性过表达 dADAR，能显著逆转老龄肠道的异常增生，恢复肠道的消化与吸收功能，并显著延长老龄果蝇的健康寿命。
研究人员随后探究了 dADAR 的上游的调控机制，发现一种名为dZn72D的锌指蛋白（及其人类同源蛋白 ZFR）在其中扮演了关键角色。dZn72D 能以 RNA 依赖的方式与 dADAR 结合，保护 dADAR 免受蛋白酶体途径的降解。
在下游作用通路上，dADAR 在干细胞中能够特异性编辑 RNA 结合蛋白 Pumilio（dPUM）的转录本，引发其编码区的Ser907Gly突变。被编辑后的 dPUM 异构体对 MAPK 通路关键因子 dEgfr 和 dERK mRNA 的 3'UTR 表现出更强的结合能力，从而更加有效地抑制这两者的翻译，将促增殖的 MAPK 信号通路维持在低活性状态。
总而言之，该研究整合的体内证据重新定义了 ADAR2 的功能图景，并将组织特异性 RNA 编辑动态确立为衰老肠道中再生衰退和病理生理的关键进化保守调节因子。
参考文献：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeh9771
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