柳叶刀子刊综述：不仅仅是减重，细数减肥药物的其他益处！

过去15年间，多种给药形式、作用机制和减重疗效的药物获得批准，用于治疗肥胖及肥胖相关并发症。2026年5月28日，《Lancet Diabetes & Endocrinology》发表了一篇综述，就已批准及处于研发后期的减重药物对肥胖相关疾病的作用，提供一个跨药物类别的全面概述。

图. 随机临床试验中减肥药物对肥胖相关疾病的作用 原文链接：https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(26)00100-2/abstract

血糖异常：糖尿病前期与2型糖尿病

多种减肥药物在糖尿病前期和2型糖尿病中均对血糖控制发挥有益作用。除延缓胃排空和促进饱腹感之外，GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽和司美格鲁肽）还可增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，从而改善血糖调节。

在糖尿病前期或2型糖尿病人群中，这些药物可持续改善HbA1c、空腹血糖和β细胞功能，在一项头对头试验中，显示司美格鲁肽的疗效优于利拉鲁肽。

GLP-1受体激动剂还可预防或延缓2型糖尿病的发生。在糖尿病前期个体中，3.0 mg利拉鲁肽在3年内可阻止其进展为2型糖尿病，使2型糖尿病的发生延迟。在SELECT试验中，2.4 mg司美格鲁肽使伴有肥胖及心血管疾病的个体3年后的新发2型糖尿病风险降低了73%。

GLP-1–GIP双受体激动剂替尔泊肽在2型糖尿病人群中对胰岛素敏感性、β细胞功能和血糖控制显示出一致的改善。在SURPASS-1研究中，替尔泊肽以剂量依赖的方式使HbA1c较安慰剂降低多达2.1%（15 mg剂量）。此外，接受替尔泊肽治疗者中有92%达到HbA1c低于7%（<53 mmol/mol）的目标，而安慰剂组为20%。

一项Meta分析显示，GLP-1–胰高血糖素双受体激动剂索弗度肽‌也可降低伴有或不伴有2型糖尿病的肥胖人群的HbA1c（加权均数差为–0.66%），尤以每周剂量大于2.4 mg者为著。GLP-1–胰高血糖素双受体激动剂玛仕度肽可使HbA1c降低多达1.67%，并使73%的患者达到HbA1c低于7%的目标，而安慰剂组为18%。在接受GLP-1与胰淀素联合制剂（即卡格列肽–司美格鲁肽）治疗的肥胖和糖尿病前期人群中，87.7%的受试者血糖恢复正常，而安慰剂组为32.2%；在2型糖尿病患者中，73.5%的人HbA1c低于6.5%，而安慰剂组为15.9%。

在针对2型糖尿病人群的早期临床试验中，靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的三重受体激动剂瑞他鲁肽在36周后显著降低了HbA1c水平（12 mg剂量降低多达2.1%），其中近80%的人HbA1c低于6.5%，而安慰剂组的这一比例为8%。这些结果提示，同时靶向多条肠道激素通路可协同改善血糖调节。

芬特明–托吡酯也降低了伴有肥胖和2型糖尿病人群的空腹血糖和HbA1c水平，并在伴有糖尿病前期或代谢综合征的肥胖个体中2年内使进展为2型糖尿病的风险降低最多79%。在2型糖尿病患者中，纳曲酮–安非他酮同样使HbA1c显著下降，其中44.1%的个体达到HbA1c低于7%，而安慰剂组为26.3%。

尽管减重是肥胖药物改善胰岛素敏感性和血糖控制的一个重要决定因素，但基于GLP-1受体激动剂的疗法也可独立于减重降低血糖（通过快速改善胰岛素敏感性）。

血脂异常

GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽和司美格鲁肽）已被一致证实可降低甘油三酯、总胆固醇和LDL胆固醇，并改善伴有或不伴有2型糖尿病的肥胖人群的HDL水平。在SURPASS和SURMOUNT系列临床试验中，GLP-1–GIP双受体激动剂替尔泊肽在显著减重和改善血糖调节的同时，也使血脂明显改善。玛仕度肽和卡格列肽–司美格鲁肽也观察到相同结果。

瑞他鲁肽的一项2期试验显示出显著的减重效果（最高剂量12 mg时平均减重24%），并改善了甘油三酯、总胆固醇和LDL胆固醇水平。除肠促胰素介导的作用外，可能还因胰高血糖素对肝脏脂肪氧化的有益作用而得到进一步增强。

芬特明–托吡酯也改善了肥胖人群的血脂异常，尤其是那些体重较基线下降5%或以上者。在伴有超重或肥胖和2型糖尿病的人群中，纳曲酮–安非他酮改善了甘油三酯水平，但对LDL胆固醇无改善作用。

高血压

血压控制的改善是减重最早出现的效应之一。相应地，多种减肥药物在高血压方面显示出具有临床意义的获益，但这些多为现有研究中的次要结局。

一项汇总6项利拉鲁肽在2型糖尿病人群中的随机对照试验（RCT）的分析显示，与安慰剂相比，收缩压（SBP）平均下降2.9 mmHg。一项针对司美格鲁肽的个体患者数据Meta分析汇总了3项在肥胖和高血压人群中的RCT，显示在68周内SBP同样下降约4–5 mmHg（包括难治性高血压个体），其效应主要由减重介导。另一项Meta分析报告称，即便在血压正常的肥胖个体中，SBP也下降4.8 mmHg，同时舒张压（DBP）下降2.5 mmHg。

另一方面，多项研究提示GLP-1受体激动剂使心率增加约2–5次/分，可能是由于窦房结起搏细胞上存在GLP-1受体表达所致。

在超重或肥胖个体中，替尔泊肽在72周后使血压较安慰剂净下降6.8 mmHg（收缩压）和4.2 mmHg（舒张压），并向血压正常转变，其中约70%的降压效应由减重介导。这一发现得到SURMOUNT-1试验对替尔泊肽的一项事后分析的支持，该分析显示，减重达35%或以上的受试者SBP下降多达14.2 mmHg、DBP下降9.2 mmHg。

一项对索弗度肽‌的2期试验事后分析显示，无论是否有高血压，其对SBP和DBP均存在有益作用。一项玛仕度肽的Meta分析显示，与安慰剂相比，SBP（均数差–7.6 mmHg）和DBP（均数差–3.0 mmHg）均有改善。卡格列肽–司美格鲁肽较安慰剂改善了SBP和DBP，且在68周时有更多患者（63%）达到血压目标，而安慰剂组为32%。瑞他鲁肽也显示出SBP和DBP的改善。

芬特明–托吡酯和纳曲酮–安非他酮的副作用之一是升高血压。芬特明–托吡酯的相关证据仍不一致，而纳曲酮–安非他酮使SBP升高1.4 mmHg，且在未控制的高血压中属禁忌。因此，就高血压而言，这些减肥药物应谨慎使用。

主要不良心血管事件

目前已针对多种GLP-1受体激动剂开展了大型心血管结局试验（CVOT），主要在心血管风险较高、采用糖尿病剂量方案的2型糖尿病人群中进行。

在采用糖尿病剂量开展的CVOT中，LEADER试验显示利拉鲁肽在中位随访3.8年后使三点复合主要不良心血管事件（MACE，即首次发生心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的风险降低13%。

在SUSTAIN-6试验中，皮下注射司美格鲁肽在2.1年后使三点MACE降低26%，0.5 mg和1.0 mg剂量效应相似。

在PIONEER试验中，口服司美格鲁肽的三点MACE低于安慰剂（3.8% vs 4.8%），但在1.3年后未显示出优效性。然而，随后的SOUL试验参与者约为其3倍、随访时间延长3倍，显示口服司美格鲁肽具有优效性，使三点MACE降低14%。

基于这些结果，最新的欧洲心脏病学会糖尿病患者心血管疾病管理指南给予最高级别（1A）推荐：对伴有动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者，无论HbA1c水平或是否使用其他降糖治疗，均应起始使用这些已证实具有心血管获益的药物。

近期，替尔泊肽的CVOT结果显示，在伴有动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病人群中，经中位随访4年后其疗效不劣于度拉糖肽。

对于伴有超重或肥胖及高心血管风险但无2型糖尿病的人群，SELECT试验在采用肥胖剂量方案的司美格鲁肽（2.4 mg每周一次）的17000余名受试者中评估心血管结局。平均随访3.3年，司美格鲁肽使三点MACE降低20%（安慰剂组事件发生率为8.0%，司美格鲁肽组为6.5%）。值得注意的是，一项预设分析显示，该效应与腰围的变化相关，而非早期的减重，其中三分之一的效应可由腰围减小来解释。

心力衰竭

肥胖和内脏脂肪与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）密切相关，因而减重成为一项关键的治疗策略。STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM试验研究了2.4 mg司美格鲁肽对伴有肥胖和HFpEF人群（伴或不伴2型糖尿病）代谢和心衰结局的影响。与安慰剂相比，司美格鲁肽使堪萨斯城心肌病临床总评分（KCCQ-CSS；评分越高表示症状和身体活动受限越少）显著改善：司美格鲁肽组KCCQ-CSS的平均变化为16.6分，安慰剂组为8.7分。此外，司美格鲁肽使用者的6分钟步行距离改善也显著大于安慰剂组（司美格鲁肽为20.3 m，安慰剂为14.3 m）。

在另一项汇总两项司美格鲁肽试验（SELECT和FLOW）的研究中，司美格鲁肽使心衰恶化事件的风险显著降低41%，使心血管死亡或心衰事件复合终点的风险降低31%，该效应在BMI≥35 kg/m²的亚组中尤为显著。

在SUMMIT试验中，替尔泊肽使伴有肥胖和HFpEF人群的心血管死亡或心衰恶化事件复合终点风险降低38%。此外，替尔泊肽显著改善了KCCQ-CSS（中位差+6.9分）和6分钟步行距离（增加18.3 m）。

在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）中，利拉鲁肽在24周后未改变左室射血分数。然而，利拉鲁肽使心率增快，并与更高的严重心脏事件发生率相关（10% vs 安慰剂组3%），不过在随后的一项亚研究中，二者之间似乎并无直接关联。然而，FIGHT试验显示，在近期因心力衰竭住院的患者中，利拉鲁肽（6个月）对心率或心脏结局均无显著影响。

本文整理自：Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(8):678-692.

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