花600万参加基因治疗试验的女孩走了，临床试验还能信吗？

（首发于腾讯新闻《大声思考》）

上海一名6岁女孩接受了为她量身定制的前沿基因治疗，不仅没能治好她的自闭症，反而因严重不良反应去世。

这不是一个焦虑家长被骗子忽悠的故事。为了做这项临床试验，女孩父母四处筹款投入近600万元人民币，研发团队是国内相关领域最著名的科研团队之一，试验点是上海一家知名三甲医院。一切看上去都很正规，但女孩去世后我们才发现这项基因治疗在恒河猴毒理实验中已经显示出毒性，她的病情是否真的需要做基因治疗也高度存疑，而研究团队似乎并未向家属讲清楚试验的风险。

在为这个家庭的遭遇感到哀伤、愤怒的同时，大概也会生出一丝恐惧：如果著名医院、顶级科研团队都能出这么多纰漏，临床试验是不是本身就过于危险？身患重病，专家推荐参与临床试验的时候，这种推荐还能信吗？

临床试验从来都不是让受试者随便冒险

患者或志愿者参与临床试验时确实会面对一定的风险。即便是已经上市的成熟药物，使用时依然存在风险，药品监管部门允许其上市不是因为没有风险，而是综合权衡下，患者的收益更大，风险可以接受。

临床试验是评估新药、医疗器械或新疗法在人体中的安全性和有效性的科学研究过程。这个阶段的药物、疗法相比上市药物，无论是有效性还是安全性都有更多未知数，导致患者/受试者可能也要面对更多风险。

但临床试验从来都不是让受试者随便冒险，控制并降低受试者面临的风险恰恰是临床试验的核心努力方向。

新药上市前要经过1、2、3期三阶段的临床试验。分阶段推进临床试验的主要目的就是为了控制受试者面临的风险。

1期临床试验的新药是首次进入人体试验，这个阶段医药研发人员的主要目的都不是探明药物的有效性，而是初步了解药物的安全性：什么剂量会出现副作用，最常见的副作用是什么，人大概能耐受的剂量会是多少？

为了让尽可能少的受试者面对这种高度不确定的安全性风险，1期试验不仅招募的受试者少，一般不会超过100人，过程也高度结构化。最开始只会让1名受试者接触药物，并且这位受试者的用药剂量会从整个研究的最低剂量开始，用药后做详尽的检查，确认安全性可接受后再让下一个受试者尝试该剂量。

甚至在选择谁进入临床试验时，研究人员就在考虑受试者承受的风险了。对于大多数药物，1期临床试验会招募健康志愿者，他们的身体状况最好，即便药物有副作用，出现严重健康问题的可能性也小。等到1期临床试验让我们对药物在人体里的安全性有了初步了解后，再在2期和3期临床试验里招募患者，探索药物的有效性。

可是在癌症领域，抗癌药往往有明确的毒副作用，我们不能让一个健康的人去承受如此显著的风险，因此癌症药物最初的人体试验也只能在患者里进行。

但是，有些试验风险确实更高

尽管研究人员会尽量控制风险，不同临床试验之间的风险差异依然很大，部分试验里受试者要承担更高的代价。

2期、3期临床试验里，药物的安全性有1期临床研究里的发现供参考，可在更早期，例如首次进入人体临床研究的1期临床试验里，研究人员能依据的只是动物实验发现，也就是临床前研究。可由于物种差异，动物实验未必能展示所有与人相关的毒副作用，因此理论上这类临床试验的风险更高。

不过对于很多药物，研究人员有办法为受试者降低这种新药“首次进入人体”的风险。例如我们前面提到1期临床试验会从最低剂量开始，绝大部分新药首次进入临床的剂量会比动物实验里开始观察到不良反应的剂量低得多。动物实验会找出一个不会引起不良反应的最高剂量，称为“未见不良反应剂量”。进入临床试验阶段时，一般先把动物的未见不良反应剂量按体表面积换算成人体等效剂量，再除以至少十倍的安全系数，作为人体的最大推荐起始剂量。如此低的起始剂量几乎不可能获得治疗效果，但极大的冗余让受试者面临的风险相对可控。

可是近年来崛起的一些新型疗法却不能给受试者留下如此大的余地。例如上海那位小女孩接受的基因治疗需要将编辑基因的工具输入到她的体内，改造导致疾病的DNA序列。能往人体细胞里递送基因编辑工具的载体非常有限，当下很多基因治疗都是使用腺相关病毒，即AAV病毒。而人体接触AAV病毒后会产生相应的免疫反应，形成抗体，这些抗体下次再面对同样的AAV病毒会迅速将后者清除，阻止它们再给人体细胞递送基因编辑工具。

这导致基因治疗具有一次性，不能像传统药物那样从几乎不可能有副作用的最低剂量开始检测。包括那位小女孩在内，即便是首次进入人体的基因治疗试验，使用的剂量依然要高到有较大把握观察到有效性。而这意味着需要一次性输入大量AAV病毒，存在引发严重免疫反应的可能，令患者面临较高的风险。

当患者只有一个人：罕见病与研究者发起试验的双重风险

在女孩因试验性基因治疗死亡的案例里还值得分析另外两个因素对试验风险的影响：罕见病与研究者发起的临床研究（IIT）。

那位女孩由于一个极为罕见的基因突变，得了一种全世界确诊患者仅两百多人的神经发育障碍，主要表现为发育迟缓，并伴有自闭症样症状。伴随着基因治疗等新型药物研发技术的进步，我们如今可以针对这些极为罕见的疾病，为一位患者研发适用于他/她的药物，可是这种被医药行业称为“n=1”的罕见病药物研发有着特殊的安全性挑战：受试者作为唯一的患者，接触的新药安全性有效性只有动物实验数据可供参考。

而且研发一个新药的成本不会因为患者人数减少而减少，这导致很多罕见病的医药研发商业前景有限，很难刺激药企介入。近年来一个趋势是部分罕见病患者家庭通过联系科研团队，试图通过学术机构来为患者研发这类“n=1”的药物。而中国目前允许通过“研究者发起的研究”（IIT）开展新药的最初临床探索，也刺激了部分罕见病家庭寻找愿意做IIT的科学家，以此来获得使用新药的机会。

不同于大众更熟知的药企发起的临床研究（IST），IIT不以上市药物为目的，在中国属于卫健委管理，不经药监局审核，一般只需通过研究人员所属机构的学术伦理审查即可开展。这种管理方式更灵活，一定程度上回避了罕见病药物商业前景弱的限制，可是IIT相对宽松的审核方式也不可避免地带来了更大的安全风险。

例如，尽管去年国家出台《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》对IIT有了更多要求，包括进入人体试验前必须有动物实验的安全验证，但这种动物实验的标准不同于药监局管理的IST。

一个基因治疗如果要开展药监局管理的IST，首次进入人体前需要完成的动物毒理实验必须符合“药物非临床研究质量管理规范”（GLP），无论是实验设计、操作都有更多规范，IIT却没有这方面的硬性规定。

以上海去世女童为例，研究人员在为她用药前是做了恒河猴的毒理实验，但整个实验只用了4只恒河猴，分为两个剂量，没有对照组。这只能算是初步的安全性探索，并不能算是完善的毒理研究。

IIT的资金来源，无论是研究人员自筹经费还是患者家属出资，通常都远不如药企开展的IST充裕，很多时候只能用简化的毒理实验替代成本高昂的GLP毒理实验，这无疑会削弱对药物毒副作用的了解，让受试者承担更高的风险。

进不进临床试验，普通人该如何权衡？

总之，相比上市药物，临床试验阶段的药物在安全性上确实有更多不确定性，患者参加临床试验也必然要面对更多风险。但这绝不意味着患者应将临床试验拒于千里之外，关键是在决定是否参与之前，做更理性的评估。

例如，越是早期的临床试验，我们对被检测药物的有效性、安全性了解越少，不能抱着“新药肯定比老药好”的心态盲目参与，而是要分析当下已有的成熟治疗手段对自己的病症疗效如何。如果当下的治疗并不差，不一定要去参加未知数较多的临床试验。

例如那位因试验性基因治疗去世的女孩，她的疾病虽然罕见，可是症状主要是尚不算严重的发育迟缓，通过传统的行为矫正、语言训练，未必不能有相对正常的生活。至少从事后看，冒险参与基因治疗试验的必要性并不高。

此外，寻找潜在的临床试验时，患者与家属可以了解一下试验所涉及的所有治疗步骤，每一步对应的风险是什么，有没有防范或应急方案。这个过程里需要警惕过度乐观的叙事。像在上海女孩接受基因治疗失败的案例里，研究团队似乎并没有向家属解释清楚注射基因治疗时女孩面临的免疫副作用，可能误导了家属。

特别是早期的临床试验，受试者更应关注安全性方面的数据，例如向执行试验的医疗团队询问此前是否在人体中测试过？如果有，使用的剂量是什么，观察到的副作用是什么？如果是首次进入临床试验，那么剂量选择的依据是什么，对应的动物实验安全性情况怎么样，有没有做完整的动物毒理实验？

不同于IST的安全性研究标准较为一致，IIT试验不同机构审核要求不同。因此，如果参加的是IIT试验，患者与家属更需要和研发团队沟通，了解该试验此前是依据什么样的证据，推进到了如今的临床阶段。

最后必须强调把临床试验和“高风险”划等号同样是一种危险的误解。

大多数临床试验的受试者并不是在“赌命”，而是在一套比日常诊疗更严密的监测体系下用药：更频繁的复查、更细致的指标追踪、专门的团队随时评估不良反应，这本身就是一种保护。

对很多现有治疗手段效果有限、甚至无药可用的患者来说，临床试验提供的往往不是“额外的风险”，而是“崭新的机遇”。晚期癌症患者使用肿瘤免疫治疗PD-1抗体、儿童白血病患者接受CAR-T细胞治疗，这些如今写进诊疗指南的标准疗法最初都只能通过临床试验获得，对当时参与试验的患者而言，那是在其他办法都已穷尽之后，一个看似渺茫但确实存在的机会。

真正决定临床试验是“雪中送炭”还是“雪上加霜”的，从来不是“要不要冒险”，而是这次冒险有没有被认真设计、认真监督、认真告知。上海女孩死于试验性基因治疗的悲剧里，出问题的不是参加临床试验这件事本身，而是风险评估、伦理审查、知情同意这些本该控制风险的环节出现了漏洞。

对患者和家属来说，与其因为一起个案就对所有临床试验心怀戒备，不如把精力放在学会分辨：哪些试验做足了功课，哪些试验的“画大饼”背后藏着没讲清楚的风险？分辨清楚了，临床试验依然可以是很多疾病，尤其是缺乏有效治疗手段的疾病患者手里一张值得认真考虑的牌。

编辑｜丁阳