Science丨斯坦福大学等利用基因组语言模型生成新型噬菌体，探索自然进化之外的生物设计

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在人类与细菌的长期竞争中，抗生素曾经是最重要的武器。但随着耐药性不断出现，越来越多细菌正在降低传统抗菌药物的效果。寻找新的抗菌策略，成为生命科学领域的重要任务。

其中，噬菌体（bacteriophage）重新受到关注。自然界中存在数量庞大的噬菌体，它们的基因组包含复杂的调控关系和进化痕迹。传统方法通常需要从环境样本中筛选，再经过大量实验验证。那么，能不能让 AI 直接理解病毒基因组的规律，并设计出新的噬菌体？

这正是这项 2026 年 8 月 6 日发表于《Science》的「Generative design of bacteriophages with genome language models」试图回答的问题。

来自斯坦福大学等的研究团队利用基因组语言模型（genome language model），让 AI 学习大量 DNA 序列中的隐藏规律，并进一步生成完整噬菌体基因组。最终，AI 设计出的部分基因组被实验验证能够形成具有感染能力的噬菌体。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec2657

DNA 成为 AI 理解的语言

近年来，大语言模型的发展展示了一种新的计算方式，AI 并不需要提前知道每句话的含义，而是通过学习海量文本中的排列规律，逐渐掌握语言结构。

基因组语言模型采用了类似思路。

对于 AI 而言，DNA 序列不再只是由 A、T、C、G 组成的字符串，而是一种包含进化信息的「生命语言」。基因的位置、排列方式、编码区域之间的关系，以及不同序列组合产生的功能，都隐藏在这种语言结构中。

研究团队使用的 Evo 1 和 Evo 2 正是面向基因组序列的大模型。它们此前已经在大规模基因组数据上进行预训练，能够学习不同生物序列中的统计规律和进化约束。

图 1：Evo 可生成真实的噬菌体基因组序列。

而为了测试 AI 设计的整套基因组是否能成功运作起来，研究团队选择了一个非常经典的研究对象：噬菌体 ΦX174。它是一种感染大肠杆菌的微小噬菌体，基因组长度约 5400 个碱基。由于它结构简单、研究历史悠久，是病毒基因组研究中的重要模型。

研究人员采用了一种更加科学的设计策略。具体来说，研究团队利用相关噬菌体序列对模型进行进一步训练，约 1.5 万条数据使模型更加适合生成 Microviridae 科噬菌体基因组。通过调整起始序列 prompt 长度与采样温度，生成序列得以在多样性与保守性之间来回选择。

图 2：具有目标宿主嗜性的新型噬菌体的生成式设计。

针对噬菌体重叠基因普遍的特点，团队还开发了专用的 ORF 预测与基因组架构相似度评分算法，解决了通用基因注释工具对重叠基因识别率不足的问题。

数万个设计到活跃的 AI 噬菌体

对于基因组语言模型而言，最大的挑战并不是生成新的 DNA 序列，而是让这些序列真正成为能够运行的生命系统。因此，研究团队设计了一套完整的筛选与验证流程。

模型首先生成 302 个新的噬菌体基因组候选，然后研究人员根据基因组完整性、序列特征以及潜在功能进行筛选，通过 DNA 合成与 Gibson 组装成功构建 285 个，转化大肠杆菌后共获得16 株具有完整感染活力的人工噬菌体。

图 3：构建具有功能的合成噬菌体基因组。

这 16 株设计噬菌体与天然 ΦX174 存在大量同义突变、非同义突变与非编码区突变，部分菌株核苷酸同源性低至 93%，达到噬菌体新物种的分类分化标准；大量突变无法在现有天然序列数据库中找到同源片段，属于全新创造的序列。

图 4：人工合成的噬菌体揭示序列与结构层面的关键信息。

其中典型代表为Evo-Φ36。其 DNA 包装蛋白 J 被替换为远缘噬菌体 G4 的同源序列（天然状态下该替换为致死突变），但 AI 设计的基因组背景通过其他位点的协同突变，兼容了该异源蛋白。电镜结构解析显示，Evo-Φ36 的衣壳整体组装正常，但 J 蛋白 N 端不再结合衣壳，转而主要行使 DNA 包装功能，形成了天然不存在的新型结构互作模式。

成长与效力

生长竞争实验显示，多株设计噬菌体在共感染环境下的繁殖速率超过野生型 ΦX174，其中 Evo-Φ69 在三次独立竞争中均位列适应性第一，累积扩增倍数显著高于野生型。

而对于那些已有耐药大肠杆菌，由 16 株设计噬菌体组成的混合剂分别在 1 代、2 代、5 代内突破全部 3 株耐药菌的防御；而野生型 ΦX174 经相同传代始终无法突破耐药性。

图 5：生成的噬菌体可快速消灭耐药菌。

自然界之外的新噬菌体

在训练过程中，模型并没有被直接告知某个碱基对应什么功能，而是通过大量基因组序列学习不同区域之间的统计关系和进化约束。因此，当模型生成新的噬菌体序列时，它实际上是在一片可能的选择空间中进行探索。

当然，这项研究距离实际应用仍有很长距离。AI 设计的噬菌体还需要进一步评估其安全性、宿主范围、稳定性以及实际治疗价值。一个能够感染细菌的病毒，并不等同于能够成为临床使用的抗菌工具。

这项工作首次证明基因组语言模型可从头设计出具有完整生物学功能的病毒全基因组，将生成式生物学从蛋白尺度推进到基因组尺度。目前团队仅验证了小型噬菌体基因组，未来可向更大基因组、更复杂的生物体系拓展。