CD4模拟剂的新型药物 ，可能增强人体对HIV的免疫反应

上周在里约热内卢举行的第26届国际艾滋病大会（AIDS 2026）上听证了一类名为CD4模拟剂的新型药物，可以用来增强免疫系统对HIV的敏感度。

越来越明显的是，广泛中和抗体，无论是作为药物注入还是疫苗生成，可能不足以治愈HIV，甚至无法实现抗逆转录病毒治疗的长期缓解。

对那些能够长期停用抗逆转录病毒治疗（ART）且未产生显著病毒载量的人对HIV的免疫反应的研究发现，他们的CD8细胞——破坏病毒感染细胞的主要推动者——保持了其增殖和对新一波HIV复制反应的能力。研究人员称这种能力为“干性”，因为这些细胞保留了新产生的干细胞的一些特性——它们能够抵抗新一波感染，而非枯竭。

在其他病毒疾病如流感或新冠中，这种“自发性”（自发）免疫反应在大多数情况下足以最终清除体内感染的细胞。抗体被产生，附着在感染细胞表面的病毒蛋白上，形成“苦困信号”。

这些抗体可以通过作为屏障“中和”感染细胞。它们还可以刺激免疫系统的自然杀伤细胞（NK）细胞用细胞溶解酶破坏感染细胞，这一过程称为抗体依赖性细胞毒性（ADCC），或者诱使大型白细胞——巨噬细胞和单核细胞——吞噬它们——这称为抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。

然而，蒙特利尔大学的埃蒂安·贝朗热在《艾滋病2026》中表示，HIV有机制隐藏感染细胞表现出的明显的痛苦信号蛋白，其中的DNA包括Env蛋白，即HIV用来启动细胞感染的尖峰。

这种信号缺失正是自身源抗体通常无法中和感染HIV细胞的原因，以及治愈和疫苗科学家主要关注“异基因”或“其他生成”免疫药物，如广义中和抗体（bnAbs）的原因。

HIV的基因组包含两个小基因，称为nef和vpu，它们“下调”HIV附着的CD4受体，并区分其感染的细胞类型。这意味着CD4分子从细胞表面消失。

这也使得残留在细胞表面的Env蛋白对循环抗体隐形。Env蛋白是一种三聚体——它由三个类似的组成部分组成，通常保持折叠构象（见此处插图），就像花苞一样。只有当三片“花瓣”打开时，而感染时病毒仅在病毒附着到CD4受体蛋白后几秒钟内，抗体才能识别并产生针对病毒感染机制中关键且“保守”成分的成分。

然而，贝朗热的团队开发出一系列模仿CD4的小分子化合物。它们会附着在环境三元体上，强迫其进入开放构象。他们已经知道这有助于刺激ADCC反应，但想知道是否也刺激了ADCP反应。

首先，他们开发出基因工程HIV病毒，这些病毒缺乏NEF、VPU或两者兼具。他们证实，大约十倍于感染两基因均缺乏病毒的细胞上的抗体，这些细胞表现出CD4并打开了表面的Env蛋白。

然后他们对单核细胞进行了染色，以便检测体内HIV的重要p24衣壳蛋白，以确认是否吞下了感染HIV的CD4细胞。他们发现，含有病毒且缺乏nef和vpu的细胞被单核细胞吞噬的可能性是单核细胞的2.3倍。

单独的Vpu缺失效果比nef缺失更强，因为vpu缺失还会增加另一种细胞表面分子BST-2（也称为tetherin）的表达。这能防止病毒从细胞中萌芽，并增加细胞表面的Env蛋白含量。

他们发现，当他们没有使用nef和vpu删除病毒，而是使用一种叫CJF-III-288的CD4模拟药物时，也发现了类似的结果。这显著提高了抗体结合和ADCP活性。

CJF-III-288是最近发现的一系列CD4拟态中的一种。它是一种相当小的分子，大小与lenacapavir相当，但合成时非常困难。

当他们使用五名HIV感染者体内提取的CD4和单核细胞，并在实验室培养“体外”培养时，也取得了显著结果，尽管ADCP反应的增长差异很大，从其中一个不显著增加到其他部分超过100%不等。

单独使用CJF-III-288对ADCP活性的提升不及删除nef和vpu基因。

但贝朗热随后加入了干扰素-β。这是一种细胞因子（免疫信号化学物质），能提高BST-2水平，这与vpu的作用相反。这意味着细胞表面积累的Env超过了一倍，使感染细胞的抗体识别能力翻倍，ADCP活性又增加了33%。

贝朗热的结果表明，他们可能找到了一种有用的辅助药物，以提高HIV治愈的几率，这可能还需要使用bnAbs以及抗体和CD8生成疫苗，但这只是诱导免疫反应的第一步，这种反应对HIV的效果与对其他病毒相当。

Bélanger及其同事在其演讲同期发表的论文中评论道：“这些结果支持，诱导干扰素β表达BST-2可能导致Env在细胞表面的积累，从而增加感染细胞在CJF-III-288存在下被ADCP介导的杀死率。”

References

Bélanger É et al. CD4 downregulation protects HIV-1-infected cells from antibody-dependent cellular phagocytosis mediated by plasma from people with HIV-1. 26th International AIDS Conference, Rio de Janeiro, abstract OAA2703, 2026.