浙江
铁死亡这种细胞死亡方式，近些年被证实与肿瘤抑制密切相关。但肿瘤细胞总能找到办法躲过一劫，其中涉及细胞内部哪些结构的变化，一直不够清楚。华中科技大学王维民教授团队近期在《自然·癌症》上发表了他们的研究，他们盯上了一个叫做高尔基体的细胞器，还找到了一个住在上面的蛋白TMEM87A。这个蛋白能调节高尔基体的酸碱度，从而帮肿瘤细胞抵抗铁死亡，敲掉它之后，肿瘤对免疫治疗的响应明显变好了。
研究团队最初注意到一个奇怪的现象：用铁死亡诱导剂处理肿瘤细胞后，高尔基体膜上的脂质过氧化反应发生得特别快，几乎是在半小时内就能检测到明显的氧化信号。与此同时，高尔基体内部的pH值也跟着往上升，并且这种上升能被铁死亡抑制剂完全逆转。他们觉得这个pH变化可能不是附带结果，为了验证它的作用，他们用了两种药物——一种让高尔基体变碱，一种让它变酸。变碱的时候，细胞变得不怕铁死亡了；变酸的时候，细胞反而更敏感了。这一来一去让他们确信，高尔基体的酸碱环境本身就能左右铁死亡的走向。
顺着这个线索，他们开始在高尔基体上寻找负责调节pH的蛋白。通过对比大量的基因表达数据和药物敏感性数据，他们锁定了TMEM87A。这个蛋白之前被报道过可能是个离子通道，但谁也没把它和铁死亡联系起来。他们做了基因敲除实验，发现不管是小鼠的黑色素瘤、结直肠癌还是肝癌细胞，只要没了TMEM87A，都对铁死亡诱导剂变得异常脆弱。而且这种脆弱不是因为GPX4或GSH这些经典通路出了问题，而是因为高尔基体变得太酸了。太酸的环境会导致另一个抗铁死亡蛋白FSP1发生液-液相分离，聚成一团，失去干活的能力，辅酶Q没法被还原，脂质过氧化物就越堆越多。
他们在小鼠身上也验证了这套机制。把敲除了TMEM87A的肿瘤细胞种到小鼠皮下，肿瘤长得比对照组慢得多，重量也轻。更让人感兴趣的是，他们发现这些肿瘤里的免疫微环境变了——CD8阳性T细胞变多了，而且这些T细胞分泌干扰素的能力更强。为了确认这和铁死亡有关，他们给小鼠用了铁死亡抑制剂，结果肿瘤生长又恢复了。他们还把TMEM87A敲除和PD1抗体联合使用，效果比单用其中任何一种都要好，小鼠的存活时间明显延长。
最后，他们回过头来看了临床样本。在多个公开的数据库里，TMEM87A在肿瘤组织中的表达普遍高于正常组织，高表达的患者预后更差。他们还收集了一批接受免疫治疗的肺癌患者标本，发现治疗无效或者疾病进展的那部分人，肿瘤里的TMEM87A蛋白水平显著更高。这些数据放在一起，指向一个很实际的结论：TMEM87A可以作为预测免疫治疗效果的标志物，同时也是一个潜在的干预靶点。研究团队说，下一步他们想尝试筛选能阻断TMEM87A通道活性的小分子，看看能不能在临床上复制基因敲除的效果。当然，靶向高尔基体上的蛋白，药物设计上可能不会太容易，但至少他们给出了一个新的方向。
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