新一轮同质化危机

PD-1、GLP-1之后，创新药第三轮同质化危机将至，而且比看上去更严重。

全球ADC热门靶点中，中国创新药企的管线全球占比基本上都超过50%，HER2、TROP2、EGFR、B7H3、c-Met、HER3、CDH17、PDL1、CLDN18.2、DLL3均有15家以上中国企业布局；全球小核酸热门靶点中，中国管线高度集中于HBV、AGT、Lp(a)、PCSK9、ANGPTL3，布局企业均超过10家。

中国市场同靶点管线数量舒适区是多少？国内共有12款PD-1单抗获批上市，当前已告别价格战阶段，销售额仍在增长的有9家。一代广谱神药，市场容量尚且如此，其他药物情何以堪？

所以要么趁早，要么出海，最好是趁早出海。

同质化局面被低估了。小核酸是新分子领域，同时在很大程度上仍归属于小分子化学范畴，国内化药企业将此作为重要转型方向，蜂拥而至，5大热门靶点入局者还将飙升；ADC不仅存在靶点同质化，还面临载荷同质化，即使ADC针对的靶点不同，但由于使用相似的payload (Topo1抑制剂载荷或微管蛋白抑制剂载荷)，仍可能存在严重的交叉耐药，这个问题将在商业化阶段暴露。

危机，前危后机，同质化也酝酿着下一阶段的差异化创新方向，仍然是先到先得。

同质化属于结构性隐患，不影响中国创新药崛起大局，创新药产业链是仅次于AI产业链的高成长高弹性板块。

资料来源：医药魔方，浙商证券研究所 统计时间：2025年底

后ADC时代，排列组合失效

有Seagen、第一三共珠玉在前，ADC创新门槛不高。

据医药魔方、浙商证券，截至2025年底，全球ADC领域开发热门靶点HER2、TROP2、EGFR、B7H3、c-Met、HER3、CDH17、PDL1、CLDN18.2、DLL3，中国创新药管线全球占比分别达到61%、76%、75%、68%、73%、73%、83%、63%、67%、84%，充分验证本土创新药工程师红利的优势，同时，也不出意料走向失控，HER2、TROP2、EGFR、B7H3、c-Met、HER3布局者分别多达73家、61家、59家、41家、36家、35家。

一级密集恐惧。

各靶点排名靠前的，要么BD出海了，要么在国内市场分得一块蛋糕，后来者主要是为CXO作嫁衣裳。

排列组合的时代过去了，下一代ADC的创新重点，不在于靶点端，而在于更丰富的载荷类型、更稳定可控的连接子系统、更均一的偶联方式。

2027年，是ADC集体商业化大年，载荷/毒素同质化问题将暴露，从而使不同靶点的ADC也开始互卷，一场全面混战打响。当前ADC的载荷主要集中在微管抑制剂和拓扑异构酶I抑制剂等细胞毒性药物，即使针对的靶点不同，仍可能存在严重的交叉耐药。也就是排列组合策略失效，当相似机制的载荷被反复用于不同靶点ADC时，患者在序贯治疗中可能面临交叉耐药和累积毒性风险。

载荷创新成为ADC迭代的主要方向。据兴业证券，新载荷主要包括免疫激动剂（STINGa、TLR7/8/9a等）、小分子靶向药（PI3K/PIKKi、RASi等）、NMT抑制剂、minor groove结合剂（PBD二聚体、IGN等）、可回收游离载荷。

免疫激动剂

第一三共、Astellas、加科思基于STING激动剂的候选分子将逐步在临床上验证疗效。加科思下一代ADC平台iADC，创新性地以ADC形式通过抗体介导的特异性识别，将STING激动剂精准输送至肿瘤细胞，避免全身暴露，将冷肿瘤转化成热肿瘤，治疗PD-1抗体无效的患者，首个临床候选药物HER2-STINGiADC（JAB-BX467）计划于2026H2提交IND。

小分子载荷

小分子载荷维度主要基于相关瘤种广谱型靶点布局，有望以ADC的呈现形式提升治疗安全窗。和黄医药基于PI3K/PIKK通路设计载荷，HMPL-A251（PI3K/PIKK-HER2ATTC）、HMPL-A580（PI3K/PIKK-EGFRATTC）进入临床研究阶段，HMPL-A830采用不同载荷平台，中国/美国IND已获批，预计2026H2启动全球临床试验。

RASi作为新一代ADC载荷，具备明确机制基础，靶向递送有望改善口服泛RAS抑制剂的系统暴露与皮肤、胃肠道毒性。劲方医药布局全球首款泛RAS抑制剂载荷ADC药物GFS784，由分子胶Pan RAS（ON）抑制剂与西妥昔单抗连接构成，临床前研究显示其在RAS突变、及DXd敏感或耐药模型中均展现强效活性，且对EGFR突变和TKI耐药模型亦有抑瘤活性，有望以单药治疗带来超越两药联用的ADC治疗方案。先声药业、加科思基于自身在RAS分子胶/抑制剂方向的基础也在开发ADC管线。

NMTi毒素、minor groove结合剂

差异化机制的毒素有望带来对现有核心毒素耐药的解决，也有望在前线带来更好的安全窗口，Myricx、先声药业积极布局NMTi新毒素，恒瑞医药、映恩生物、宜联生物则基于芦比替定开发新一代minor groove结合剂。

先声药业新一代NMTi载荷带来ADC领域升级，解决现有TOPOi毒素ADC的耐药和难治问题，SIM0611为一款EGFR/c-Met双靶ADC，预计年内IND，有望成为全球首个进入临床阶段的NMTi毒素ADC。今年7月，诺华对Myricx的15亿美元并购，验证NMTi载荷成为MNC的关注重点。与当前主流ADC载荷（TOP1抑制剂、微管蛋白抑制剂）相比，NMTi在临床前研究中展现出三大差异化优势：广谱抗肿瘤活性（多种实体瘤模型中实现完全肿瘤消退）、克服现有耐药（在TOP1 抑制剂耐药模型中仍保持活性）、以及差异化毒性特征（有望实现更高剂量和更持久给药）。

可回收游离载荷

针对毒素释放后组织分布带来的安全性风险，荣昌生物推出全球首创PR-ADC技术平台，采用“可回收游离载荷”设计，能够主动捕获循环中的毒素并重复利用。靶向间皮素（MSLN）PR-ADC 药物概念验证分子研究显示系统毒性降低60%，治疗指数提升3倍，成功解决传统ADC 药物“脱靶毒性”的行业痛点。与常规ADC相比，PR-ADC不仅抗肿瘤活性更优，治疗窗口显著拓宽，而且耐受性更好。

新一代payload体系

映恩生物DUPAC平台自研创新载荷体系，覆盖不同机制，具备克服DXd耐药、覆盖难治肿瘤的潜力，目前公司已经研发包括DUP5、DUP8、DUP9、DUP10 在内的多种新型有效载荷。DB-1326是潜在全球同类首创双载荷TA-MUC1 ADC，采用糖基特异性偶联技术，在同一抗体上同时搭载Topo1抑制剂载荷（DAR约8）与DUP9载荷（DAR约2），通过整合不同作用机制提升肿瘤杀伤强度并延缓耐药发生。

小核酸肝内红海，肝外天地广阔

小核酸的生命周期尚在朝阳初升阶段，但因为在慢病/大病领域碾压级的长效优势，更具备疫苗级的预防属性，肝内靶点顿时成为一片燃烧的红海。

在CPIC 2026上，君联资本执行董事戚飞感慨，“六七年前，中国小核酸还刚刚起步，全市场也没几家公司。今天突然就雨后春笋般冒出来了，像当年抗体药的翻版——过去做GalNAc是门槛，现在人手一个，肝内不够了卷肝外，靶点也卷成了当年的PD-1。”

肝内卷是事实，但肝外卷言过其实，中国真正掌握肝外递送技术的企业仍是极少数。

据医药魔方、信达证券，HBV、AGT、Lp(a)、PCSK9、ANGPTL3同时位列中国和全球最热门的小核酸肝内靶点，但中国市场集中度高到变态，前五大靶点分别占中国小核酸临床阶段总管线数的14.8%、12.5%、9.1%、9.1%和8.0%，合计占比约53.4%，而全球前五靶点集中度仅为18.0%。

没有人比我们更懂卷。

考虑到Alnylam的GalNAc核心专利至2028年到期，而小核酸在很大程度上仍归属于小分子化学的范畴，核苷酸合成、化学修饰环节，属于化学领域的传统强项，国内在化学制药、抗体、CGT方面的生产工艺改进和革新，积累了深厚的功底。

所以，国内化药企业完全有决心有能力，把小核酸肝内递送药物做成仿制药，最后被集采盯上。

小核酸焦点，从“能否成药”转化为“谁能率先攻克肝外高效递送”。

据太平洋证券，肝外组织递送存在严苛的组织屏障与3E生物学挑战，技术壁垒极高，全球企业均处于早期探索阶段，尚无绝对垄断者，甚至破局者也极为稀缺。

何谓3E生物学挑战？

Entry（靶向积累与细胞摄取难度大）：肝外组织存在严密的生理屏障。例如，CNS受血脑屏障的严格保护，限制了绝大多数系统给药分子的进入；肺部具有厚实的黏液层和纤毛清除机制；肌肉组织缺乏类似肝脏那样的组织通透性。

Escape（内体逃逸效率不足1%）：这是目前最大的生物学瓶颈。小核酸药物进入细胞后通常被困在内体中并面临被溶酶体降解的命运，由于肝外组织的药物蓄积量远低于肝脏，低下的逃逸率难以产生足够的药效。

Efficacy（体内药效与安全性的平衡）：小核酸在体循环中不仅面临核酸酶的降解和肾脏的快速清除，还容易引起非特异性的免疫反应或脱靶毒性。要实现长效的基因沉默，需要在复杂的化学修饰和递送载体之间找到完美的平衡。

一旦技术突破，将获得惊人的奖赏。

人类约90%的致病基因表达于肝外组织，阿尔茨海默病、心力衰竭、慢性肾病、增肌减肥等大量未满足的临床需求，仍处于核酸药物的无人区。肝外递送平台在某一组织打通后，将迅速实现“一靶多药”或“一组织多病”的管线扩展，Avidity、Dyne利用AOC肌肉递送系统，快速平行推进多种肌肉罕见病的管线。率先在肝外实现概念验证的企业将掌握定价权，获得巨额溢价，专注AOC肌肉递送的Avidity被诺华以120亿美元收购。

预计肝外小核酸将是下一阶段BD超级热点，总包10亿美元起步，甚至可能诞生100亿美元大单。

CNS与肾靶向小核酸窗口期已至。

小核酸在CNS领域的modality可行性与递送有效性均有望在2026H2获得更多人体数据验证，领域确定性将迎来实质性跃升。据华福证券，Alnylam的Mivelsiran（C16修饰siRNA）是目前小核酸在神经退行性疾病领域进展最快的管线，鞘内注射每6个月给药一次可将CSF中APP蛋白水平降低73.3%，作为首发品种初步验证了小核酸进军神经主战场的巨大潜力。瑞博生物RiboPepSTAR™多肽偶联平台分子在小鼠和猴子中均能通过鞘内注射实现90% 以上KD，而且猴子效果更佳，在这高效敲低基础上可支持双靶点项目，以实现对脑部复杂疾病的有效干预。在递送优化方向上，必贝特POC-Neuron平台采用双肽并联构型，递送效率已超越C16修饰，BEBT-758在NHP中展现一年一针潜力。Arrowhead TRiM BBB平台皮下给药的ARO-MAPT初步数据预计于2026H2公布。

肾靶向小核酸平台全球稀缺。据华福证券，肾脏疾病市场规模巨大，现有标准疗法以非靶向小分子为主，仍存疾病进展控制不佳和脱靶安全性的问题，肾靶向小核酸可实现药物在肾脏的高效富集，降低全身暴露风险，大幅改善治疗安全性，而且凭借长效作用优势，高度契合慢性肾脏病的长期管理需求。肾脏直接靶向仍处早期，Alnylam/Arrowhead/Ionis主流玩家尚未建立专属平台，Judo Bio STRIKE平台首次报道Megalin受体介导的肾递送，在NHP单次注射靶基因敲低约70%，效果持续2个月；国内瑞博生物和必贝特均布局肾脏靶向平台，以多肽偶联实现超高的肾肝比，在NHP中实现70-80%的精准敲低。

舶望制药、靖因药业、圣因生物IPO暂无重要进展，瑞博生物将在较长时间内成为国内唯一纯血小核酸上市企业，由于生物科技创新与资本市场高度绑定，其龙头地位将进一步强化。

结语

反者道之动。

ADC靶点、载荷同质化，小核酸肝内靶点同质化，走到极点，将会向对立面反转，新技术将打开全新增量空间。

在这个意义上，创新药永无瓶颈，具有永续的成长性。

中国特色的创新禀赋，决定每一次技术浪潮，都不可避免会出现同质化局面，但在每一次过剩产能出清后，我们都会朝着差异化竞争、源头创新方向前进一大步。

责任编辑 | 陈斌