重磅！JAMA发表张力教授团队TOP研究：联合化疗让高危EGFR突变肺癌患者中位PFS翻倍至34个月

2026年8月10日，中山大学肿瘤防治中心张力教授、杨云鹏教授及赵洪云教授团队在国际顶级医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上在线发表了题为“Osimertinib With or Without Chemotherapy in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer With EGFR and Concurrent TP53 Mutations: A Randomized Clinical Trial”的研究论文。

该研究是全球首项专门针对EGFR合并TP53共突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者开展的前瞻性、随机、开放标签III期临床试验（TOP研究），旨在验证一线奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药在该高危人群中的疗效与安全性。

结果显示，联合治疗将中位无进展生存期从15.6个月显著延长至34.0个月，疾病进展或死亡风险降低56%，为依托TP53分子分层指导个体化一线联合治疗提供了里程碑式的高级别循证依据。

图 研究概览

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研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中NSCLC约占所有病例的85%。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期NSCLC中最主要的可靶向驱动事件，在亚洲人群中的阳性率高达40%–50%。第三代EGFR-TKI奥希替尼已成为该类患者的一线标准治疗，但获得性耐药仍是制约长期生存的核心瓶颈，尤其在高危亚群中更为突出。

TP53基因突变是EGFR突变NSCLC中最常见的伴随突变（发生率约50%），大量回顾性研究已证实其通过诱导基因组不稳定、促进谱系可塑性和抗凋亡等机制，显著削弱EGFR-TKI单药的疗效，导致更短的无进展生存和总生存。

近年来，以FLAURA2和MARIPOSA为代表的研究显示，奥希替尼联合化疗或双靶向治疗可改善整体人群的生存，但强化治疗也伴随更高的毒性和医疗负担，且事后分析提示TP53野生型患者可能获益有限。因此，临床上迫切需要一项前瞻性、随机对照试验，专门针对TP53共突变这一高危人群验证联合治疗的价值，以指导基于分子分层的个体化决策。

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研究设计

这项由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队牵头、在中国17个中心开展的III期随机、开放标签临床试验（TOP研究，NCT04695925），是全球首项专门面向EGFR合并TP53共突变晚期NSCLC初治患者的前瞻性强化治疗验证研究。

2021年3月至2024年7月期间，共纳入294例经二代测序证实同时携带EGFR敏感突变（19外显子缺失或L858R点突变）及TP53突变的IV期或复发性非鳞NSCLC患者，中位年龄57岁，54.1%为女性，约半数（48.6%）基线存在脑转移，两组基线特征均衡。患者按1∶1随机分配至联合治疗组（146例）：接受奥希替尼（80 mg/d）联合培美曲塞+卡铂（每3周一次，共4周期），随后奥希替尼+培美曲塞维持；或单药组（148例）：接受奥希替尼单药（80 mg/d）持续治疗。

主要终点为研究者根据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性及生活质量。

图 患者入组流程

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研究结果

数据截止日期为2025年11月11日，中位随访时间联合组25.1个月、单药组26.1个月。

表 疗效分析

在疗效方面，联合治疗组的中位PFS达到34.0个月，而单药组仅为15.6个月，绝对差异达18.4个月，疾病进展或死亡风险降低56%（HR=0.44，95% CI 0.32–0.60，P<0.001）。

Kaplan-Meier曲线从治疗早期即明显分离，且获益在全部预设亚组中保持一致，包括脑转移（HR=0.39）、L858R突变（HR=0.43）和19外显子缺失（HR=0.44）等关键亚组。

图 PFS亚组分析结果

联合组的ORR为82.9%，显著优于单药组的71.6%；中位DoR更是翻倍（32.7个月 vs 15.3个月），提示联合方案不仅提高了缓解率，更大幅延长了已缓解患者的疾病控制时间。OS数据虽尚未成熟（成熟度30.6%），但联合组已展现出明确的获益趋势，中位OS分别为48.4个月 vs 36.5个月（HR=0.57，名义P=0.01）。

图 PFS、OS结果

在安全性方面，联合组≥3级治疗相关不良事件发生率显著高于单药组（62.4% vs 14.9%），主要为化疗相关的血液学毒性，包括中性粒细胞减少（38.3% vs 4.1%）、血小板减少（23.4% vs 0%）和贫血（9.2% vs 0.7%）；联合组严重不良事件发生率为10.6%（单药组1.4%），并报告1例因血小板减少导致肺出血的治疗相关死亡。间质性肺炎发生率两组相当（5.0% vs 6.8%），未见新的安全性信号。

表 治疗相关不良事件

生活质量评估显示，联合组在诱导治疗阶段全球健康状态下降更为迅速，整体健康状态恶化时间短于单药组，但肺癌核心症状（呼吸困难、咳嗽、胸痛）的恶化时间两组无显著差异，提示联合治疗的主要生活质量影响集中在治疗初期且主要体现于全身性症状（疲劳、食欲减退）。

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研究结论

TOP研究是首个前瞻性证实奥希替尼联合化疗在EGFR/TP53共突变晚期NSCLC患者中显著优于单药治疗的III期随机对照试验，填补了该高危亚群强化治疗循证证据的空白。

研究结果表明，对于这一预后不良的分子定义人群，联合治疗带来的18.4个月PFS绝对获益足以支撑其额外的毒性负担和短期生活质量下降，确立了TP53共突变可作为一线治疗强度分层的重要依据。这一发现将临床决策从“是否联合”推进至“谁更需要联合”的精准维度——TP53共突变患者应优先考虑一线联合化疗，而TP53野生型低危患者或可继续安全地从单药治疗中获益，从而避免不必要的过度治疗。该研究的局限性包括：OS数据尚不成熟、仅在中国人群开展、开放标签设计可能引入偏倚，且未报道详细的耐药机制和生物标志物动态分析，未来需更长期随访及跨人种验证。

总体而言，这项研究为基于分子风险分层的EGFR突变NSCLC个体化治疗策略提供了里程碑式的高级别证据，推动TP53从预后标签走向治疗决策的生物标志物。

参考资料：Osimertinib With or Without Chemotherapy in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer With EGFR Variations in Concurrent TP53 Mutations: Research Summary. JAMA. Published online August 10, 2026. doi:10.1001/jama.2026.11328

编辑：momo

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