浙江
细胞感知营养变化并协调能量代谢是生命活动的基础，AMPK作为关键调控因子，其活性受LKB1磷酸化调节。尽管低糖条件下LKB1-AMPK通路被激活，但LKB1如何直接感受葡萄糖代谢的分子事件长期不明。2026年8月18日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员与上海交通大学药学院张翱教授团队在《Vita》期刊发表了题为“LKB1 is a direct sensor of glycolytic metabolites to modulate AMPK activation and metabolic homeostasis”的研究论文，他们发现LKB1能够直接结合糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸、2-磷酸甘油酸和丙酮酸，并且这些代谢物会抑制LKB1的激酶活性，同时团队还开发出靶向PGK1的小分子抑制剂。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员与上海交通大学药学院张翱教授为本论文的共同通讯作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后王凯华、博士生邹云昊、上海交通大学药学院丁春勇教授、博士生孙传策、上海交通大学医学院李庆研究员为本论文的共同第一作者。
研究团队通过磷酸化组学分析注意到，敲低糖酵解酶PGK1会显著激活AMPK信号，并且这种激活与经典的AMP/ATP比值变化以及AXIN-溶酶体途径没有关联。他们进一步检测了PGK1下游的多种代谢物，发现只有3-磷酸甘油酸、2-磷酸甘油酸和丙酮酸能够有效抑制LKB1复合物对AMPK的磷酸化，而其他糖酵解中间产物如果糖-1,6-二磷酸则没有这种效果。体外激酶实验显示，这三种代谢物对LKB1的抑制常数在11-23微摩尔之间，并且在小鼠肝脏组织中，这些代谢物的总浓度在进食状态下约为170-180微摩尔，在禁食状态下降至70-80微摩尔，其浓度变化与AMPK的磷酸化水平呈现清晰的负相关关系。
为了解析代谢物与LKB1的相互作用模式，研究团队运用了分子动力学模拟和氢氘交换质谱技术，他们发现这些代谢物结合在LKB1表面的一个富含正电荷的区域，该区域由K62、K64、K81、K83和R87等氨基酸残基构成。代谢物的结合诱导了LKB1活化环的构象变化，并且削弱了LKB1复合物与ATP的亲和力。当他们构建了LKB1-K83AR87A和K64EK81E双位点突变体后，这些突变体与代谢物的结合亲和力下降了10-20倍，但突变体自身的激酶活性以及与AXIN的结合能力并未发生明显改变，这直接证实了代谢物对LKB1的抑制作用是通过该特定结合口袋实现的。
在动物实验中，携带上述LKB1突变的小鼠在正常喂养状态下肝脏中的AMPK磷酸化水平显著高于野生型小鼠，并且在高脂饮食挑战后，突变小鼠的体重增加更少、脂肪组织含量更低，在葡萄糖耐量和胰岛素耐量测试中也表现出更好的血糖控制能力。为了反向验证PGK1的作用，研究团队构建了PGK1活性增强的K323Q突变小鼠，这些小鼠肝脏中的下游代谢物水平升高、AMPK活性受到抑制，并且体重增长更快、胰岛素敏感性更差。基于这些发现，团队开发了PGK1抑制剂MCB-330，该化合物能够有效降低细胞和小鼠体内的3-磷酸甘油酸等代谢物，并重新激活AMPK通路。在ob/ob肥胖小鼠模型中，连续口服MCB-330两周显著降低了血糖、血清胰岛素和甘油三酯水平，其疗效与临床常用药物二甲双胍相当。
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