浙江
肿瘤微环境中，代谢竞争与免疫抑制构成癌症免疫治疗的核心障碍。调节性T细胞（Treg）凭借代谢灵活性在恶劣环境中维持功能，其肿瘤浸润亚群（Ti-Treg）更是免疫治疗失败的重要推手。2026年8月18日，广州大学生命科学学院王雄军、上海交大邵佳亮团队在《Nature Cancer》期刊在线发表了题为“A lactate-α-ketoglutarate metabolic circuit in tumor-infiltrating regulatory T cells accelerates tumor progression by inducing NK cell senescence”的研究论文。该研究系统解析了Ti-Treg细胞通过代谢重塑诱导自然杀伤（NK）细胞衰老的分子机制，并提出了基于代谢干预增强抗肿瘤免疫的新策略。
研究团队首先通过靶向代谢组学比较了脾脏Treg和Ti-Treg细胞的代谢差异，发现Ti-Treg细胞中α-酮戊二酸（α-KG）水平显著升高，而谷氨酸脱氢酶1（GDH1）是驱动这一变化的关键酶。GDH1催化谷氨酸脱羧生成α-KG，其在Ti-Treg细胞中的高表达由肿瘤间质液中的趋化因子CCL8通过CCR8-STAT5信号轴转录上调。在MC38和B16荷瘤小鼠模型中，Treg细胞特异性敲除Glud1基因导致肿瘤生长显著受抑，但不影响Treg细胞的免疫稳态功能，这提示GDH1在Ti-Treg细胞中具有独特的促肿瘤作用。
单细胞测序分析揭示Glud1缺失后肿瘤内NK细胞比例急剧增加，而其他免疫细胞变化相对有限。研究团队进一步发现Ti-Treg细胞通过分泌WNT2诱导NK细胞衰老，表现为p16INK4a和p21上调以及CD107a脱颗粒能力下降。GDH1缺失导致Ti-Treg细胞中Wnt2 mRNA稳定性降低，WNT2蛋白分泌减少，NK细胞衰老得到缓解。体内抗体清除实验证实NK细胞是GDH1缺失介导肿瘤抑制效应的主要效应细胞，CD8+ T细胞清除并不能完全消除两组间的肿瘤生长差异。
机制层面，α-KG作为ALKBH5酶的辅因子发挥作用，研究团队发现α-KG通过增强ALKBH5的去甲基化酶活性移除Wnt2 mRNA 3‘非翻译区的m6A修饰，进而阻止YTHDF2介导的mRNA降解。Treg特异性敲除Alkbh5同样抑制肿瘤生长并减轻NK衰老，而DM-α-KG处理只能在ALKBH5存在时加速肿瘤进展。WNT2通过结合NK细胞表面的FZD9受体激活经典Wnt-β-catenin信号，Fzd9基因敲除完全阻断WNT2诱导的NK衰老，证明该通路是Ti-Treg驱动NK功能障碍的核心环节。
肿瘤微环境中高浓度乳酸是区别于外周Treg的重要特征。研究团队发现乳酸处理促进GDH1蛋白第503位赖氨酸残基发生乳酰化修饰，该修饰通过稳定GDH1六聚体结构增强其催化活性。携带K503R突变的敲入小鼠中GDH1活性无法被乳酸激活，肿瘤生长受到抑制，NK衰老得到缓解。Treg特异性敲除乳酸转运蛋白SLC16A1同样消除乳酸对GDH1的调控作用，证实乳酸-GDH1乳酰化是连接肿瘤代谢特征与免疫抑制功能的关键节点。
最后，研究团队评估了靶向该通路的治疗潜力。GDH1抑制剂R162联合SLC16A1抑制剂AZD3965处理可协同降低Wnt2表达并恢复NK细胞功能。在NK功能缺陷的Beige小鼠中，NK过继转移联合R162和WNT通路抑制剂硝唑尼特（NTZ）显著抑制肿瘤生长并延长生存期。该研究揭示了Ti-Treg细胞中“乳酸-GDH1乳酰化-α-KG-ALKBH5-WNT2”这一完整的代谢-表观转录调控回路，为开发选择性靶向肿瘤浸润Treg而不影响外周免疫稳态的抗肿瘤策略提供了理论依据。
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