上海
近日，四川大学周西坤/李敬团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Innate immunity: current understandings and future perspectives”的重磅综述文章：系统梳理了先天免疫领域近半个世纪以来的关键发现、核心信号通路、精密调控网络及其在人类健康和疾病中的深远影响。
先天免疫的关键发现
先天免疫研究历程
Toll样受体家族的结构、配体识别与信号通路
长期以来，先天免疫被视为一种相对简单、非特异性的防御系统。然而，自上世纪80年代著名的“PAMP-PRR假说”以来，这一领域的认知发生了革命性转变，种系编码的模式识别受体（PRRs）能够识别微生物共有的保守分子特征，进而启动适应性免疫应答。随后，科学家提出的“危险模型”进一步强调了内源性损伤信号在无菌性炎症中的作用。
进入90年代，关键PRRs相继被发现。果蝇Toll基因被证实介导抗真菌免疫，哺乳动物同源物Toll样受体（TLRs）随后被鉴定。至今，科学家已明确五大PRR家族：TLRs、NOD样受体（NLRs）、RIG-I样受体（RLRs）、C型凝集素受体（CLRs）和黑色素瘤缺失因子2样受体（ALRs），它们各自针对特定的病原体模式发挥监测功能。
空间布局：三大哨兵站协同作战
文章指出，先天免疫系统的精妙之处在于其空间组织原则。PRRs并非孤立运作，而是按照亚细胞定位分为三类：
质膜受体作为前线哨兵，包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR10，主要识别微生物的蛋白质和脂类成分。
内涵体受体负责核酸监测，包括TLR3、TLR7、TLR8、TLR9等，能够识别病毒双链RNA、单链RNA以及细菌/病毒的未甲基化CpG DNA，在防止自身核酸误判方面设置了一道重要安全屏障。
胞浆受体构成第三道防线，主要包括NLRs、RLRs和ALRs家族，专门监测那些已经突破细胞膜的细胞内感染和应激信号。
精密调控：转录、表观遗传与代谢的三重奏
先天免疫中的主要表观遗传修饰
先天免疫系统面临一个核心挑战：如何将有限的病原体信号转化为快速而持久的防御反应？问斩揭示，这一过程依赖于适配蛋白介导的信号放大机制。
为防止过度炎症造成组织损伤，先天免疫受到多层次、多维度的精细调控。文章重点阐述了三大调控层面：
转录因子调控：NF-κB、IRF、STAT等关键转录因子的激活受到磷酸化、泛素化、SUMO化、乙酰化等多种翻译后修饰的精密调节。
表观遗传调控：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和RNA修饰共同构成了先天免疫的表观遗传调控网络。
代谢重编程：先天免疫细胞的代谢状态与其功能表型紧密耦合。促炎性M1巨噬细胞的特征性代谢转换包括有氧糖酵解增强和三羧酸循环截断，导致琥珀酸积累并稳定HIF-1α，驱动IL-1β产生。相反，抗炎性M2极化依赖氧化代谢和脂肪酸氧化。
先天免疫应答中的主要代谢调控
疾病关联：从自身炎症到癌症
先天免疫在维持宿主健康中的作用
先天免疫失调与广泛的人类疾病密切相关。文章将其归纳为三种典型模式：
自身炎症性疾病：由先天免疫通路基因突变直接驱动，如NLRP3突变导致的冷炎素相关周期性综合征。
慢性炎症状态：持续的低度先天免疫激活推动动脉粥样硬化、糖尿病并发症等代谢性疾病进展。
癌症：肿瘤微环境中的先天免疫细胞既可发挥抗肿瘤作用，也可通过慢性炎症促进肿瘤发展。
此外，训练免疫的双刃剑效应也备受关注。心肌梗死患者单核细胞中诱导的训练免疫加速动脉粥样硬化进程；而糖尿病患者中性粒细胞通过代谢重编程获得训练免疫特征，增强效应功能的同时也可能加剧炎症并发症。
先天免疫在疾病发展中的代表性病理模式
治疗前景与未来展望
文章不仅系统总结了先天免疫领域半个多世纪的里程碑式发现，更提出了一个整合性的框架：先天免疫不再是简单的第一道防线，而是一个具备空间组织逻辑、信号放大机制、多层次调控网络和系统协调能力的精密防御体系。文章最后展望了先天免疫调控的巨大治疗潜力。目前，TLR激动剂已被成功应用于疫苗佐剂和癌症免疫治疗，PRR拮抗剂则用于治疗自身免疫和炎症性疾病，靶向NLRP3炎症小体的抑制剂正在多个临床试验中接受评估。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02920-0
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