北京化工大学张立群院士、薛佳佳教授 AM：新型热可逆明胶基凝胶，为生物电子界面提供自适应、低阻抗的解决方案

在生物电子接口领域，实现电子器件与生物组织之间的稳定、高效信号传输一直是核心挑战。生物组织柔软、湿润且表面形貌复杂，而传统电子器件通常坚硬、干燥，这种机械与物理性质的不匹配导致界面接触不良、信号噪声增加，甚至引发组织炎症反应。尤其是在毛发密集的皮肤表面进行脑电图记录，或在脆弱的外周神经上进行刺激与信号采集时，现有商用导电膏和电极材料往往难以兼顾低界面阻抗、机械顺应性和长期保湿稳定性。如何在无需复杂固定或繁琐皮肤准备的前提下，构建一种既能适应不规则组织表面、又能保持低阻抗和稳定信号采集的通用界面材料，是该领域亟待解决的关键问题。

针对上述挑战，北京化工大学张立群院士、薛佳佳教授和昆士兰大学乔瑞瑞研究员、北京师范大学李小俚教授合作，开发了一种基于明胶的热可逆导电凝胶。该材料由明胶、甘油、水、碳纳米管和氯化钠组成，利用明胶的热致溶胶-凝胶转变特性，可在加热后呈流动液体状态，直接涂覆于毛发覆盖或表面不规则的皮肤上，冷却后迅速固化为顺应性良好的固体凝胶层，形成紧密贴合的导电界面。对于急性外周神经接口应用，该凝胶可预先成型为柔软夹层，置于金属电极与神经组织之间，避免热暴露的同时实现低阻抗、机械匹配的稳定接触（图1c）。该凝胶兼具离子与电子混合导电通路，并通过甘油实现长效保湿，在多种动物模型和人体上验证了其心电图、脑电图、复合肌肉动作电位、感觉神经动作电位记录以及外周神经刺激中的可靠性能。相关论文以“Conformal Thermoreversible Gelatin-Based Gel for High-Fidelity Electrophysiological Recording and Acute Peripheral Nerve Interfacing”为题，发表在Advanced Materials上。

研究团队首先对凝胶的理化性能进行了系统表征。流变学测试表明，该凝胶在60℃时为粘稠液体，冷却至25℃后转变为粘弹性固体（图1d），溶胶-凝胶转变温度约为46℃（图1e）。这种热致相变特性使其能够原位贴合叶片纹理（图1f）、弯曲塑料板和毛发覆盖的鼠皮等不规则表面（图1g），组织切片染色进一步证实凝胶渗透至毛囊间隙，与表皮形成无气泡、无间隙的紧密贴合（图1h）。红外热成像显示，约50℃的加热前驱体涂覆后快速降温至安全阈值以下并稳定在接近皮肤温度（图1i），避免了热损伤风险。力学测试表明，该凝胶的断裂应力达514 kPa、断裂应变达288%，相较于普通明胶水凝胶强度提升7.5倍、拉伸性提升近2倍（图1j），同时具备良好的抗疲劳性和低温柔韧性（图1k）。90°剥离测试显示其在人体前臂皮肤上的剥离强度为0.86 N/cm（图1l），且在反复拉伸、压缩和扭曲条件下保持牢固粘附，加热后可重新流化实现界面重构。

图1 热可逆明胶基凝胶的表征与多功能特性。（A）制备该凝胶所用原材料的示意图，包括明胶、碳纳米管、氯化钠、水和甘油。（B）凝胶在升温后呈可流动状态，贴合多毛和纹理化皮肤表面用于表皮电生理记录的示意图。（C）凝胶作为顺应性界面层用于神经刺激的示意图。（D）凝胶在低温和高温下的照片，显示低温下具有弹性行为，高温下具有可流动性。（E）凝胶在60℃至20℃温度扫描过程中的流变学表征。（F）凝胶贴合树叶纹理表面的照片。（G）凝胶与商用Ag/AgCl ECG凝胶电极在多毛皮肤上的对比照片。（H）凝胶与大鼠皮肤界面的H&E染色图像。（I）凝胶沉积到仿皮肤基底上的红外热成像。（J）不同配方的拉伸应力-应变曲线。（K）不同配方的压缩力-应变曲线。（L）凝胶在人体皮肤上进行90°剥离试验首次和第三次循环的剥离强度-位移曲线。

在电学性能方面，该凝胶在10 Hz频率下的阻抗仅为290 Ω，约为商用Ten20 EEG膏的12.4%（图2a）。电化学阻抗谱拟合和直流极化实验证实了离子与电子双重导电通路的存在（图2b,c）：离子通过盐离子迁移导电，碳纳米管网络则提供电子传导通道，两者协同作用大幅降低了总电阻。随着碳纳米管含量增加，电子电阻显著降低（图2d），显示出典型的渗透网络行为（图2e）。不同厚度凝胶的阻抗测试显示1 mm厚度为最佳配置（图2f）。该凝胶在-20℃至42℃范围内保持导电性（图2g），在PBS溶液中的面积归一化阻抗为17.2 Ω·cm²（1 kHz）（图2h），循环伏安曲线呈近矩形对称形状（图2i），电荷注入能力达6.7 μC/cm²，远高于纯银电极的0.83 μC/cm²（图2j,k），为其作为神经刺激界面层提供了电化学基础。

图2 热可逆明胶基凝胶的电学性能。（A）本凝胶和商用Ten20 EEG膏在厚度方向上的电化学阻抗谱测量。（B）凝胶电化学阻抗谱的Nyquist图，叠加拟合等效电路。插图：凝胶的等效电路模型。Ri表示离子电阻；Re表示电子电阻；CPEdl表示与双电层相关的常相位元件；CPEg表示几何常相位元件；Rc表示测量装置和接触导线的总欧姆电阻。（C）施加恒定直流电压后凝胶的电流-时间曲线。（D）电化学阻抗谱拟合提取的电阻值。（E）离子和电子混合导电通路的示意图。（F）不同厚度凝胶的阻抗。（G）凝胶在-20、25和42℃下的电导率（n=3）。（H）凝胶在PBS溶液中以三电极配置测量的面积归一化阻抗谱。（I）凝胶在不同扫描速率下的循环伏安曲线。（J）Ag电极和凝胶在双相脉冲（±0.5 V，200 µs）下的电荷注入能力曲线。（K）Ag电极和凝胶的电荷注入能力（n=3）。（G）和（K）中数据以均值±SD表示。

界面阻抗测试进一步验证了该凝胶在真实生物组织上的优势。在人体前臂皮肤上，该凝胶在10 Hz下的界面阻抗为14.68 kΩ·cm²，仅为商用Ag/AgCl ECG凝胶的约十分之一（图3a）；在毛发覆盖的头皮上，其界面阻抗为68.64 kΩ·cm²，约为商用Ten20 EEG膏的五分之一（图3b）。连续应用120分钟内阻抗保持稳定（图3c），且在不同受试者间具有高度一致性（图3d）。模拟出汗条件下界面阻抗进一步降低（图3e），表明额外电解质离子有助于界面离子传导。等效电路分析进一步区分了电极、凝胶-组织界面和组织的贡献（图3f）。在大鼠坐骨神经模型中，涂覆该凝胶的银电极在1 kHz下的界面阻抗从750.72 Ω·cm²降至353.5 Ω·cm²（图3g,h），同时凝胶紧密贴合神经外膜，减少了电极与组织间的间隙（图3i）。生物相容性评估显示，该凝胶提取物培养的多种细胞相对生长率均超过90%，活死染色以绿色活细胞为主，大鼠和人体皮肤贴敷实验均未观察到红斑、水肿或炎症细胞浸润，证实了其良好的短期生物安全性。

图3 热可逆明胶基凝胶在皮肤和神经界面的界面阻抗。（A）明胶、明胶-氯化钠、明胶-碳纳米管和明胶-碳纳米管-氯化钠在人体前臂皮肤上测量的界面阻抗。（B）商用Ag/AgCl ECG凝胶和本凝胶在前臂上，以及商用Ten20 EEG膏和本凝胶在毛发覆盖头皮上的界面阻抗测量。（C）本凝胶在不同时间点的界面阻抗。（D）本凝胶在不同人体受试者中的界面阻抗。（E）本凝胶在干燥和出汗条件下1、10和100 Hz的界面阻抗。（F）电极、凝胶-组织界面和组织的等效电路模型。（G）大鼠坐骨神经界面阻抗测量的照片。（H）裸Ag电极和凝胶涂层Ag电极在大鼠坐骨神经上的界面阻抗谱。（I）涂覆凝胶的Ag电极包裹大鼠坐骨神经的照片。

在电生理记录应用中，该凝胶表现出优异的信号保真度。大鼠心电图记录显示（图4a），使用该凝胶获得的信号波形清晰（图4b,c），信噪比在0 h为21.83 dB，4 h后为14.91 dB，而商用Skintact贴片在同一时间点分别为20.69 dB（0 h）和5.81 dB（4 h），该凝胶在4 h后的信噪比约为商用贴片的2.6倍（图4e），连续应用4小时后信号衰减明显小于商用贴片（图4f）。在恒河猴复合肌肉动作电位记录中（图4g），该凝胶将记录位点和参考位点的界面阻抗从19 kΩ和17 kΩ分别降低至2 kΩ和1 kΩ（图4h），波形形态、峰值振幅、潜伏期和神经传导速度均与商用贴片高度一致（图4i-k）。感觉神经动作电位记录显示，该凝胶获得的波形幅度更大（图4l,m）。在自体神经移植模型中，该凝胶成功捕捉到术后24周神经传导速度从107.0 m/s下降至85.8 m/s（图4n,o）、潜伏期延长和振幅降低80%以上的功能性变化，展示了其在神经损伤修复评估中的应用潜力。

图4 使用热可逆明胶基凝胶进行心电图、复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位记录。（A）大鼠心电图记录设置的示意图。（B）商用Skintact贴片记录的典型心电图信号。（C）本凝胶记录的典型心电图信号及（D）相应的频谱图。（E）商用Skintact贴片和本凝胶在0和4小时记录的心电信号信噪比。（F）连续应用4小时后本凝胶记录的典型心电图信号。（G）恒河猴复合肌肉动作电位记录中电极放置的照片。（H）使用NeuroExam M-8000系统，本凝胶和商用Skintact贴片在记录位点和参考位点的界面阻抗。（I）使用本凝胶和商用Skintact贴片记录的复合肌肉动作电位波形。（J）峰值振幅和（K）神经传导速度的比较。（L）使用本凝胶和商用Skintact贴片记录的感觉神经动作电位波形。（M）感觉神经动作电位峰值振幅的比较。（N）健康状态和自体神经移植术后24周使用本凝胶记录的复合肌肉动作电位波形。（O）健康状态和术后24周的神经传导速度比较。

在外周神经刺激应用中（图5a），该凝胶作为预成型柔软夹层置于银电极与坐骨神经之间，有效避免了裸银电极直接接触造成的组织压痕（图5b,c）和急性巨噬细胞反应（图5d-f）。刺激诱发的复合肌肉动作电位波形与裸银电极组高度一致（图5g），潜伏期为1.47 ms、峰值振幅为44.5 mV（图5h），证实凝胶夹层在提供机械缓冲的同时不引入信号畸变。在神经横断-修复实验中，横断后信号消失，显微缝合后信号恢复，凝胶涂层电极与裸银电极均能准确反映这一功能变化（图5i）。在反向自体神经移植模型中，术后4周复合肌肉动作电位振幅恢复至13.1 mV（健康状态为39.3 mV）（图5j,k），不同刺激电流下均能稳定记录（图5l），表明凝胶可有效追踪神经再生进程。

图5 本凝胶在大鼠坐骨神经模型中用作急性外周神经刺激和外周神经功能评估的界面层。（A）本凝胶作为神经与外部设备之间用于电刺激的界面层的示意图。（B）裸Ag电极直接包裹大鼠坐骨神经的照片。（C）本凝胶作为Ag电极与神经之间的顺应性界面层的照片。（D）假手术对照组、裸Ag电极组和凝胶涂层Ag电极组坐骨神经切片的CD68和Iba-1免疫荧光染色。（E）CD68阳性细胞和（F）Iba-1阳性细胞的定量分析。（G）裸Ag电极和凝胶涂层Ag电极在30 mA电刺激下记录的复合肌肉动作电位波形。（H）复合肌肉动作电位潜伏期和峰值振幅的比较。（I）神经横断前、横断后和显微缝合后使用凝胶涂层Ag电极记录的复合肌肉动作电位。（J）健康坐骨神经和自体神经移植术后4周使用凝胶涂层Ag电极记录的复合肌肉动作电位波形。（K）峰值振幅的比较。（L）不同刺激电流（5-30 mA）下使用凝胶涂层Ag电极记录的复合肌肉动作电位波形。

在人体脑电图记录中（图6a,b），该凝胶被注入标准脑电帽，在未洗发的毛发覆盖头皮上迅速形成低阻抗接触，所有记录位点阻抗在2分钟内降至20 kΩ以下，并在3小时内保持稳定。静息态闭眼记录显示（图6c），凝胶获得的脑电信号幅度分布更集中（图6d），功率谱密度（图6e）、信噪比（图6g）和排列熵（图6h,i）等指标与商用EEG膏相当或更优，且在90分钟后α波段衰减率更低（图6f），表明长期记录稳定性更优。在事件相关电位实验中（图7a），面部图像刺激诱发的P1成分在凝胶记录下振幅显著高于商用膏（图7b,c），信噪比分析也支持凝胶对早期视觉反应具有更高灵敏度（图7d），而N170成分两者无显著差异。相位锁定指数方面两者无显著差异（图7e,f）。在稳态视觉诱发电位实验中（图7g），6.5 Hz基频及其谐波响应在两种界面间无统计学差异（图7h,i），但凝胶的信噪比更高（图7l），且时间域波形和峰值振幅高度匹配（图7j,k）。

图6 使用热可逆明胶基凝胶和商用EEG膏进行脑电图记录。（A）头皮电极放置的示意图和（B）照片。（C）闭眼状态下使用本凝胶（橙色线）和商用EEG膏（灰色线）记录的典型脑电信号。（D）使用本凝胶和商用EEG膏记录的脑电电位幅度分布，由19名参与者所有脑电采样点汇总构建。（E）闭眼状态下使用本凝胶和商用EEG膏记录的脑电信号功率谱密度（n=19）。橙色实线和虚线分别表示本凝胶在10和90分钟的记录；灰色实线和虚线分别表示商用EEG膏在10和90分钟的记录。（F）闭眼状态下使用本凝胶和商用EEG膏记录的脑电信号α波段信号衰减率（n=19）。（G）闭眼和睁眼静息状态下0和1.5小时使用本凝胶和商用EEG膏采集的脑电信号信噪比（n=19）。（H）闭眼状态下0和1.5小时使用本凝胶记录的脑电信号排列熵值（n=19）。（I）闭眼状态下Oz和O1通道使用本凝胶在0和1.5小时获得的排列熵值的重测关联（n=19）。

图7 使用热可逆明胶基凝胶和商用EEG膏进行事件相关电位和稳态视觉诱发电位记录。（A）诱发P1和N170反应的面部图像呈现序列示意图。（B）使用本凝胶和商用EEG膏记录的事件相关电位波形。（C）使用本凝胶和商用EEG膏记录的P1和N170成分峰值振幅（n=19）。（D）信噪比、（E）试次间相位锁定指数和（F）本凝胶与商用EEG膏之间试次间相位锁定指数的逐点统计比较（n=19）。（G）诱发稳态视觉诱发电位反应的刺激范式示意图。（H）稳态视觉诱发电位频谱图和（I）基频及第一、二次谐波的统计比较（n=19）。（J）使用本凝胶和商用EEG膏记录的试次平均稳态视觉诱发电位波形。（K）峰值电位和（L）使用本凝胶和商用EEG膏记录的稳态视觉诱发电位信号信噪比（n=19）。（C）、（D）、（I）、（K）和（L）中数据以均值±SD表示。

综上所述，该研究开发的热可逆明胶基凝胶通过材料设计与热致相变策略，将低界面阻抗、机械顺应性、原位成型能力和混合导电机制集于一身，为表皮电生理记录和急性外周神经接口提供了一种通用、可重构的界面材料解决方案。尽管当前研究已证实其短期生物相容性和优异性能，但面向连续多日表皮记录和长期植入式神经接口等更严苛场景，仍需进一步优化材料的长效稳定性、抗溶胀性能以及离子/电子传导的协同机制。未来研究有望通过化学交联增强、网络结构调控和导电组分优化等手段，在保留热可逆特性的同时延长材料服役寿命，拓展其在慢性神经记录、闭环神经调控和智能可穿戴医疗设备中的广泛应用前景。