《自然》子刊：出生顺序影响患病风险！超1000万人分析发现，有150种疾病与出生顺序存在显著相关性

*仅供医学专业人士阅读参考

“哥哥姐姐更成熟、更倾向于满足父母期待，而弟弟妹妹则往往更具反叛精神和冒险倾向”——这或许是社会的刻板印象。但在医学上，出生顺序（Birth order）对生理和心理的影响，以及与疾病风险之间的关系，一直都是科学家们非常关注的话题。

一个多世纪以来，已有许多零散研究探讨过出生顺序与特定疾病（如过敏或自闭症）的关系，但这些研究普遍局限性强，同时无法排除外部因素的影响，样本量也不够大。

近期，《自然·健康》杂志发表了来自芝加哥大学科研团队的论文，研究者们开展了一项超大规模研究，覆盖1027万人、513万个两孩家庭，是迄今最大规模的出生顺序研究。

研究者们分析发现，出生顺序与疾病风险广泛相关，影响范围覆盖神经发育、精神、免疫、皮肤、消化、肌肉骨骼、循环系统等多个临床领域，418种疾病中有150种表现出显著相关性。长子女更易患神经发育与免疫过敏类疾病，次子女则更容易患物质滥用、胃肠道疾病、肌肉骨骼疾病、感染性疾病。

本研究数据来自美国Merative MarketScan商业保险数据库，筛查后纳入了5135006个双子女家庭（共计 10270012名儿童）。研究设计了两种互补的分析模型，通过家庭之间的长幼匹配和家庭内部的同胞对照，尽量排除外部因素混杂。

在设定的569种疾病中，418种具有足够的病例数可供分析。经Bonferroni多重检验校正后，共有150种疾病表现出了与出生顺序之间的显著相关性。

在本研究中，所有的比值比（OR）均是次子女对比长子女，OR < 1意味着次子女患病风险较低，即长子女具有超额患病风险；OR > 1意味着次子女患病风险较高，即次子女具有超额患病风险。

长子女的疾病风险分布集中于神经发育与免疫过敏。

其他或未特定广泛性发育障碍（other/unspecified PDD）呈现出研究中最为显著的长子女高发趋势（家庭间OR=0.569；家庭内OR=0.616）；长子女患自闭症（家庭间OR=0.737；家庭内OR=0.804；）和注意缺陷多动障碍（ADHD）（家庭R=0.934；家庭内OR=0.936）的风险也更高。

食物过敏（家庭间OR=0.797）、过敏性鼻炎（家庭间OR=0.910）、哮喘（家庭间OR=0.969） 以及痤疮（家庭间OR=0.866），在长子女中的发病风险均显著偏高。

次子女的疾病风险更集中于感染、消化道与行为成瘾。

最突出的疾病是带状疱疹，次子女发病风险高出长子近35%（家庭间OR=1.348），次子女患偏头痛的风险也较高（家庭间OR=1.128）；消化系统疾病中，次子女更容易受到胃炎和十二指肠炎（家庭间OR=1.142）以及胆道疾病（家庭间OR=1.179）的困扰；次子女在物质滥用（如酒精或药物依赖等行为）上的发病风险显著高于长子女（家庭间OR=1.192；家庭内OR=1.141）。

研究者也对出生顺序与疾病关系背后的机制进行了分析。

此前有表观遗传学研究发现，初次怀孕和后续怀孕在胎盘免疫、子宫血流或基因表达程序上可能存在微妙的生物学差异，从而在生命孕育的起点便对神经发育的微观轨迹产生了早期微调。

经典的“老朋友”假说（"Old friends" hypothesis）恰好能够解释长子女高发的免疫过敏性疾病，该假说认为，次子女出生在一个已经被年长同胞“微生物化”的环境中，通过与长子女密切的日常接触，能够更早、更广泛地接触到多样化的非致病性共生与环境微生物。这种极早期的环境微生物刺激在细胞和分子层面极大地促进了其免疫调节网络的发育，使其更易建立免疫耐受，避免了免疫系统在成长过程中的过度反应。

对于次子高发的物质滥用风险，社会行为学机制占据主导。年长同胞的行为建模（指将年长同胞作为其社会化行为的参照物的行为）、次子天生的冒险探索倾向，共同在后天发育中放大了次子的物质成瘾易感性。

研究者指出，对临床医生来说，出生顺序应当被视为一种有参考价值的临床风险标志物，在进行疾病的临床评估、家庭咨询和筛查优先级排序时，或许可以考虑将出生顺序与年龄差距纳入其中。

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参考资料：

[1]Kramer, B., Kushner, S.A. & Rzhetsky, A. Birth order and disease risk across the human phenome. Nat. Health (2026). https://doi.org/10.1038/s44360-026-00177-z

本文作者丨代丝雨