陕西
DNA复制是生命遗传信息传递的基础，但是多种外源和内源因素会干扰DNA复制过程，导致复制叉减速、停滞甚至崩溃，引发DNA复制胁迫。如果DNA复制胁迫未能得到及时、妥善解决，将威胁基因组稳定性，进而诱发动物癌症或植物生长发育缺陷。为了应对这些威胁，生物体进化出了复杂的DNA复制胁迫响应机制，包括暂停细胞周期、稳定复制叉等。组蛋白H2B单泛素化被认为是维护复制叉稳定的关键事件，但其激活机制长期不明。
近日，华中农业大学王利利课题组在Nature Plants发表了题为Plant-specific and conserved mechanisms of the polymerase-associated factor 1 complex in replication stress responses的研究论文，揭示了真核生物中高度保守的PAF1复合体（PAF1C）在植物DNA复制胁迫应答中的全新功能，并阐明了其“双重调控”机制：一方面，植物通过胁迫激活的WEE1激酶介导PAF1蛋白磷酸化，抑制其降解以维持蛋白稳定性；另一方面，复制复合体RFC将PAF1C招募至停滞的复制叉处，进一步PAF1C募集E2泛素结合酶UBC1/2和E3泛素连接酶HUB1/2，催化组蛋白H2B单泛素化，从而稳定复制叉。值得强调的是，WEE1-PAF1调控轴是植物特有的，而RFC-PAF1-UBC1/2-HUB1/2调控轴是真核生物保守的。
研究者发现，与野生型拟南芥相比，PAF1功能缺失突变体对DNA复制胁迫诱导剂羟基脲高度敏感。在生化机制层面，DNA复制胁迫激活的蛋白激酶WEE1与PAF1的N端植物特有结构域相互作用并磷酸化PAF1，从而抑制PAF1的泛素化降解。进一步研究证实，这一调控机制在高等植物中是保守的，但是在酵母中是不存在的。同时，RFC复合体与PAF1的C端相互作用，招募PAF1到复制叉上。PAF1C进一步通过招募E2泛素结合酶UBC1/2和E3泛素连接酶HUB1/2，促进复制叉处组蛋白H2B的单泛素化以稳定复制叉。该机制在酵母中是保守的。遗传分析进一步证实，超量表达模拟磷酸化的PAF1能部分抑制wee1突变体对羟基脲的敏感性，而表达非磷酸化的PAF1则无此效应,表明磷酸化的PAF1在WEE1下游发挥功能。此外，paf1 hub1 双突变体表型与任一单突变体表型相似，提示PAF1与HUB1 在同一通路中发挥作用。
综上所述，该研究首次揭示PAF1C在DNA复制胁迫应答中的核心功能，并揭示了植物通过整合物种特异的调控模块与进化保守的效应模块，实现对DNA复制胁迫的灵活响应。这一发现不仅深化了我们对植物基因组稳定性维持机制的理解，也为探索真核生物调控网络的进化提供了新视角。
博士后李寸良、郭毓瑜为该论文的共同第一作者，王利利研究员为该论文的通讯作者。华中农业大学严顺平教授为本研究提供了重要指导与支持，赖雪雷教授与向艳丽副教授亦给予了宝贵帮助。本研究得到了国家自然科学基金和华中农业大学自主科技创新基金的资助。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41477-026-02387-5
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