1000多个中国自闭症家庭全基因组测序，仅1/5找到明确遗传线索

VOL 3933

2026年7月16日，学术期刊《Molecular Psychiatry》（《分子精神病学》）在线发表了一项中国自闭症人群全基因组研究。

以中南大学医学遗传学团队为主、联合国内多家科研和医疗机构的研究者，对1033个中国自闭症家系、共3109份样本进行了全基因组测序。经过质量控制，最终进入分析的是1004名自闭症先证者、10名同样被诊断为自闭症的兄弟姐妹，以及2008名父母。

在1014名自闭症个体中，只有195人检出了已确立的自闭症或神经发育障碍相关基因中的罕见有害变异（或已知相关的拷贝数变异），占19.2%；另有76人携带提示性基因中的罕见变异，占7.5%。两部分合计271人，占26.7%。

单独分析中国家系时，共有12个基因达到统计阈值，其中两个是新的候选基因：SPPL3和EXOC7。研究团队随后整合全球4万余例自闭症遗传数据，把自闭症风险基因名单扩展到245个。

这项研究在增加了中国家庭在自闭症遗传研究数据的同时，也把“找到基因”往功能和发育路径推进了一步。但对家庭来说，19.2%、26.7%和245个基因分别意味着什么？这些发现距离治疗还有多远？

文 | Kido

编辑 | Jarvis

版式 | Jasineo

仅19.2%的人找到明确遗传线索

迄今为止，与自闭症相关的基因目前已有数百个，而且这个数字还在不断增加。从SHANK3、CHD8、SCN2A、SYNGAP1等风险基因，到近年陆续发现的新基因，自闭症相关基因的“版图”仍在不断壮大。

中国团队此前也做过上千个家庭的遗传研究。2016年，一项研究在1543名中国自闭症儿童中检测了189个既有风险基因；2023年，两个中国全外显子组队列合并到1141个三联体，提出22个相关基因，其中9个当时还没有被既有自闭症基因数据库收录。

但这两项研究看的都主要是蛋白编码区，而全基因组测序还会记录非编码区、拷贝数和其他结构变异。此前已发表的中国自闭症全基因组研究，一项只有32个家庭，另一项纳入112名自闭症儿童及其父母。

这一次，家系型全基因组队列扩大到了1033个家庭，最终有1014名符合条件的人员进入研究。

而家系研究的好处，是父母和孩子一起测，研究者可以辨认哪些变异来自父母，哪些只在孩子身上出现。

12个候选基因的识别，以及其中两个新风险基因的验证

研究团队用两种统计方法，在寻找罕见损害性变异反复出现的基因，分别筛出9个和7个达到阈值的基因，两份名单合在一起共12个。其中，DEAF1、PTEN、KMT5B、CHD8等10个已有较多研究证据，而SPPL3和EXOC7则是此处发现的新候选基因。

更进一步，与全球多个自闭症队列合并后，中南大学团队将样本扩大到4万余例，最终一共筛出245个风险基因。其中168个已有较多研究证据，45个此前证据有限，另外32个此前没有直接关联证据。

在这张更新后的风险基因图谱的基础上，这项研究统计了参与者中出现“已确立基因里的罕见损害性变异或相关拷贝数变异”基因的出现率，结果只有195名参与者检出，占全部参与者的19.2%。另外还有76人检出了尚不能完全确定是风险基因的变异，占7.5%。两类合计271人，占26.7%。

超7成参与者未检出已确立基因或CNV中的罕见有害变异，检出的271人中有46人携带多个罕见变异（详见图右）

图2 超7成参与者未检出已确立基因或CNV中的罕见有害变异，检出的271人中有46人携带多个罕见变异（详见图右）

换句话说，本次研究中，有超过7成的参与者，没有已知自闭症风险基因中，已经证实直接与自闭症相关的基因变异。

另外，找到明确变异的271人中，也不全是单一基因变异导致的。研究发现，其中有46人同时携带多个相关罕见变异，占17%。论文把这种情况称为“多重命中”或寡基因模式：同一个孩子身上，几处遗传变化可能共同参与发育过程。

对于家长常常问的"为什么是我的孩子？"这个问题，前面的271人获得了遗传学上的部分解释；而对另外743个家庭，这个"为什么"目前还没有答案。这不是说他们没有遗传因素，而是以现在的检测能力和知识积累，这些因素还认不出来。

为了验证新候选基因的功能，研究团队做了两组实验：在发育期小鼠皮层中降低Ncl表达后，神经前体细胞的增殖减少、径向迁移出现异常——NCL直接参与了早期大脑皮层的"建造"；在培养的HeLa细胞中，三个突变型SPPL3与高尔基体标记物的共定位程度下降。

前一组观察的是发育中的小鼠皮层，后一组记录的是培养细胞里的蛋白定位变化，但距离解释人类的行为表现都还有很长一段路。

三种不同的机制

为了探讨为什么不同的风险基因，最后却都导致了相似的结果？研究团队在验证新候选基因的功能基础上，试图找到245个风险基因背后，是不是有某种共同机制。

这项研究给出了两层结果。

一层是共同通路。研究者分析发育期人类大脑的单细胞数据后，将245个风险基因归入三组机制线索：转录调控、突触信号与可塑性、神经免疫相互作用。

转录调控：

出现在发育较早的阶段。研究者在6名没有亲缘关系的儿童中发现了DEAF1新发错义变异，这些变异集中在DEAF1负责DNA结合的SAND结构域。DEAF1调控的872个靶基因中，也聚集了更多已有自闭症或神经发育相关证据的基因。基因何时开启、开启到什么程度，可能连带改变后续一批基因的活动。

突触信号与可塑性：

论文重点分析了蛋白质棕榈酰化。可以把它理解为给一些蛋白加上影响去向的“定位锚”：蛋白能不能到达细胞膜上的合适位置，以及能在那里停留多久，都可能受到影响。研究团队在ZDHHC5、ZDHHC8、ZDHHC23三种棕榈酰转移酶及其相关底物GRIP1、NOS1中发现变异。受体和通道蛋白的位置发生变化，神经元之间的信号传递也可能随之改变。

神经免疫：

线索来自小胶质细胞。245个风险基因中，有13个更倾向于在小胶质细胞亚类中表达，经过1万次随机置换，这组富集仍高于随机预期。小胶质细胞是脑内的免疫细胞，在大脑发育过程中也承担一部分突触“剪修”工作：识别并清除部分低活性的突触，参与神经网络的形成。其中C1QC参与补体介导的突触修剪，CARD11参与免疫信号传导。

另一层结果是各自的路径。

按活跃的时间划分，107个风险基因更多出现在较早的神经增殖阶段，55个集中于轴突生长和细胞骨架变化的中期，77个到突触形成和可塑性的较晚阶段更活跃。按细胞类型看，较晚活跃的一群集中在皮层特定层次的兴奋性神经元，另一批基因则在小胶质细胞中更加突出。

共同通路与这种分散并不矛盾。不同基因可能影响相似的发育过程，但从哪个环节进入、在哪类细胞和哪个发育阶段起作用，差别仍然很大。同一个诊断名称下面，生物学原因依旧是分散的。

需要提醒家长的是，小胶质细胞和免疫信号的出现，并不等于说神经炎症是自闭症的发生原因。但就像自闭症本身的异质性一样，神经炎症也只适合放在特定遗传亚型、发育阶段和“基因-环境”组合中研究，不是所有自闭症的发生机制。

距离应用还有多远？

新发现自闭症风险基因，验证了自闭症风险基因的相关神经通路和表达路径，也不等于自闭症的发生原因就找到了，更不等于马上就能用于特定风险基因导致的自闭症的治疗。

总体而言，这篇论文增加的是中国家庭的研究数据和基因解释证据，没有推出一种新的检测，也没有带来新的治疗。

因此，如果孩子以前做过全外显子组或全基因组测序，报告是阴性，或者只发现意义未明变异，不需要因为这篇论文再做检测。如果发现报告中有本次研究中确定的风险基因，可以找原检测机构、或者寻求医疗机构对报告进行重新解读。

对于还没做过基因检测的家庭，也不建议因为发现了新的风险基因就去做检测。自闭症仍然依据发育史、行为表现和专业评估作出临床诊断；基因检测回答的是孩子的发育特点背后，能否进一步找到某种遗传综合征或较明确的遗传原因。

需不需要做基因检测，仍要从孩子的具体表现出发。

如果非要做，检测结果不能替代对孩子现实能力、兴趣、学习方式和环境的综合评估与康复干预。它有明确用处的场景是三种：

孩子存在明确遗传综合征时，基因结果帮医生发现可能伴随的其他器官异常；

有二胎计划的家庭，据此评估再生育的遗传风险；

研究人员据此把庞大的自闭症群体分成生物学特征更相似的亚型，开展更有针对性的干预研究。

2023 年，中山大学附属第三医院邹小兵教授在一次演讲中也提到，基因不是决定自闭症的唯一因素：“任何一个儿童的发展，任何一个疾病的发生、发展和转归，都是先天因素、遗传因素和后天环境因素相互作用的一个结果。”

而SPPL3、EXOC7等新候选基因，首先也只是研究线索，它的具体作用机制是什么，有没有方法修复或者逆转其造成的损害，也还有很长的路要走。

新候选基因要经过独立样本复现和功能验证，可能的收敛通路还要经历靶点验证、药物筛选、动物实验和临床试验。神经免疫方向还要按基因型、炎症或免疫标志物、发育阶段和临床表现继续分层。

因此，使得到明确的遗传结果，孩子将来的语言、学习和独立生活能力，也无法只靠这个结果预告。孩子现在需要什么支持，仍要看他的实际能力、兴趣、学习方式和生活环境。

参考文献

1.Deignan, J. L., Chung, W. K., Kearney, H. M., et al.(2019). Points to consider in the reevaluation and reanalysis of genomic test results: A statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine, 21(6), 1267–1270. https://doi.org/10.1038/s41436-019-0478-1

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4.Yuan, B., Wang, M., Wu, X., et al. (2023). Identification of de novo mutations in the Chinese autism spectrum disorder cohort via whole-exome sequencing unveils brain regions implicated in autism. Neuroscience Bulletin, 39(10), 1469–1480. https://doi.org/10.1007/s12264-023-01037-6

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