四川
衰老相关的炎症是多种与年龄相关的疾病的诱因。环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）能够识别衰老细胞中产生的细胞质DNA，从而促进炎症反应，进而推动衰老进程。尽管cGAS基因被敲除的小鼠仍能存活，但其在衰老过程的作用仍不清楚。
2026年8月25日，来自罗切斯特医学中心的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“cGAS-deficient mice display premature aging associated with derepression of LINE1 elements and inflammation”的文章。
该研究发现，cGAS敲除小鼠表现出加速衰老的表型，且多个器官会出现炎症反应。此外，与野生型小鼠相比，cGAS基因敲除小鼠的寿命更短，身体也更虚弱。
研究人员首先对cGAS敲除小鼠与正常小鼠的各类器官进行了组织学分析，发现与正常小鼠相比，cGAS敲除小鼠的肺部存在严重的免疫细胞浸润和胶原纤维化，肝脏和胰腺炎症水平显著升高，卵巢纤维化组织也明显增多。此外，中年的cGAS敲除小鼠与野生型小鼠相比，虚弱指数显著升高，且cGAS敲除雄性小鼠表现出显著的体重增加和肥胖。值得一提的是，cGAS敲除小鼠寿命明显缩短。
为了进一步了解cGAS基因缺失所带来的影响，研究人员对来自12个月大小鼠的原始肺细胞进行了RNA测序。发现与野生型相比，cGAS基因敲除的细胞中有168个基因的表达水平上升，86个基因的表达水平下降。基因集富集分析（GSEA）显示，敲除组炎症相关基因的表达显著上调。
为了探索表观遗传层面的分子机制，研究人员进行高通量染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）和染色质可及性测序（ATAC-seq）。结果表明，在野生型细胞中，核内 cGAS 能够结合并稳定异染色质区域；而在 cGAS-KO 细胞中，代表转录抑制的关键异染色质修饰标记 H3K9me3 出现了显著的弥散、碎片化和去凝集现象。这种异染色质支架的瓦解导致全基因组范围内原本处于紧密包裹状态的染色质异常开放，许多原本沉默的基因位点与转座元素暴露出来。
由于异染色质结构的松散以及 DNA 甲基化水平的下降，染色质上长期处于沉默状态的重度重复序列——长散在重复序列 1（LINE1）被大量去抑制并转录。这些 L1 mRNA 翻译出 ORF1p 等蛋白，并通过反转座过程在细胞质中产生了大量的 L1 cDNA 产物。大量内源性 L1 cDNA 及逆转座活动的发生引发了严重的 DNA 双链断裂，使得细胞核内 γH2AX和53BP1免疫荧光焦点显著增加，最终激活了 AIM2 炎症小体以及 NF-κB等关键促炎信号通路。
最后，研究人员发现这些小鼠体内长散在核元件1（LINE1）逆转录转座子的转录水平升高，LINE1元件上的DNA甲基化程度降低，同时细胞质中的LINE1互补DNA含量也较高，这些因素都会引发炎症反应。而在体外实验中，抑制cGAS功能也会导致类似表型的出现。另外，cGAS基因敲除小鼠的细胞中H3K9me3染色质标记模式更为均匀，染色质的可及性也更高。
总的来说，该研究发现靶向cGAS会破坏核内表观遗传屏障，导致 LINE1 逆转座子爆发、DNA 损伤累积以及自发性多器官慢性炎症，最终加速机体的衰老与死亡。
这一发现为针对 cGAS-STING 通路的药物研发提出了重要的警示：未来的抗炎与抗衰老靶向治疗不能简单地采取“一刀切”式的全抑制策略，而需要精准区分 cGAS 的胞质免疫感知功能与胞核染色质维持功能，开发出仅阻断胞质 cGAMP 合成但不破坏核内染色质结合特性的特异性构象调节剂或亚细胞定位选择性抑制剂。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01206-y
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