上海
近日 ，中南大学湘雅医院耳鼻咽喉头 颈 外科 中心张欣教授、朱刚才教授和刘勇教授 在国际 期刊Proceedings of the National Academy of Sciences（ PNAS ）发表题为USP14 competitively binds to FBXW7 to stabilize MTDH and promotes metastasis and drugresistance of head and neck squamous cell carcinoma的原创性研究。中南大学湘雅医院为第一作者单位及第 一 通讯单位。
头颈鳞状细胞癌（ HNSCC ）因其高转移倾向和化疗耐药性，患者长期生存率始终不理想。该研究团队聚焦于癌蛋白 MTDH—— 一种在多种肿瘤中异常高表达、驱动侵袭转移和化疗抵抗的关键分子。由于 MTDH 缺乏经典的药物结合口袋，直接靶向难度极大，团队转而探索其蛋白稳定性调控机制。通过亲和纯化 - 质谱筛选，研究者鉴定出去 泛素化 酶 USP14 为 MTDH 的关键结合蛋 白。机制上， USP14 与 E3 泛素连接酶 FBXW7 竞争结合 MTDH 的同一区域，从而阻断 FBXW7 介 导的 K48- 连接多 聚泛素化 降解，显著延长 MTDH 半衰期。稳定积累的 MTDH 进而激活 NF- κB 信号通路，驱动肿瘤细胞发生上皮 - 间质转化（ EMT ），增强肿瘤干细胞（ CSC ）自我更新能力，最终促进癌细胞迁移侵袭和对顺铂、紫杉醇等一线化疗药物的抵抗。在体内小鼠模型中，敲除 USP14 或使用其特异性抑制剂 IU1 ，可显著抑制肺转移灶的形成，并重 新恢复 肿瘤对化疗的敏感性。临床组织样本分析进一步验证，转移性 HNSCC 患者肿瘤组织中 USP14 和 MTDH 蛋白表达显著上调，而 FBXW7 表达降低，三者表达水平与淋巴结转移状态及患者总生存期密切相关。
该研究揭示了USP14-FBXW7-MTDH这一竞争性调控轴在HNSCC恶性进展中的核心作用，为靶向USP14以同时遏制转移并增敏化疗提供了强有力的临床前依据，具有重要的转化医学意义。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2504068123
制版人：十一
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