Trends Endocrinol Metab｜王福俤：铁死亡如何推动MASLD→MASH？FerroLipid轴、“铁死亡爆发”与精准干预新框架！(浙江大学/吉林大学)

2026年8月，浙江大学医学院附属第二医院、公共卫生学院、实验血液学国家重点实验室王福俤教授，联合吉林大学第一医院Global Innovation Institute of Element Science（GIIES-JLU），在国际内分泌与代谢领域权威期刊Trends in Endocrinology & Metabolism（中科院1区，TOP期刊，IF=20.1）在线发表题为“Targeting ferroptosis to halt MASLD and MASH”的Opinion文章。该文随后发表于2026年8月第37卷第8期，页码736–746。Trends in Endocrinology & Metabolism 按2025年中科院升级版分区为医学大类1区、内分泌学与代谢小类1区，2025 Journal Impact Factor为20.1。

文章聚焦代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）进展过程中一个日益受到关注的核心机制——铁死亡（ferroptosis）。作者提出，铁代谢失衡、易发生过氧化的磷脂积累以及抗氧化防御衰竭并非彼此孤立，而是共同汇聚于“FerroLipid”功能轴，推动肝细胞从早期“前铁死亡状态”跨越至“铁死亡爆发”，进而连接脂肪变性、炎症、纤维化乃至肝细胞癌风险。文章进一步从肝细胞、Kupffer细胞、肝星状细胞以及肝脏–脂肪–肠道轴等多个层面，系统讨论了铁死亡信号网络，并提出以铁螯合剂、铁死亡抑制剂、FOT1及精准生物标志物为基础的潜在疾病修饰策略。

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【摘 要】

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）已成为全球性流行疾病，其炎症性进展形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）可进一步推动肝硬化和肝细胞癌的发生。

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，是MASLD和MASH发生发展的核心致病机制之一。铁死亡的主要驱动因素包括铁代谢失调、易发生过氧化的磷脂增加以及抗氧化防御功能受损。这些改变可通过FerroLipid增加所触发的所谓“铁死亡爆发（ferroptotic explosion）”促进肝细胞死亡，推动肝脏由促纤维化状态进一步转变为明显纤维化。

值得关注的是，通过铁螯合剂及铁死亡抑制剂靶向铁死亡，可通过恢复氧化还原稳态和脂质稳态展现潜在治疗价值。此外，肝脏、脂肪组织及肠道微生物之间的系统性串扰同样能够调节机体对铁死亡的易感性，为开发更加精准的靶向干预策略提供了新的方向。

01

研究背景及科学问题

铁死亡正在成为MASLD/MASH进展的核心病理枢纽

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是目前全球最常见的慢性肝病。其进展性炎症亚型MASH已影响超过10亿人，并可能逐渐成为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的重要病因。全球超过三分之一的成年人存在发生MASLD/MASH的风险，其中肥胖和胰岛素抵抗是主要代谢危险因素之一。目前临床面临的一个核心问题，是现有治疗仍难以直接针对推动疾病持续进展的关键致病因素。

近年来不断积累的证据表明，铁死亡是MASLD向MASH进展过程中的重要致病枢纽。直接干预铁死亡有望同时影响肝细胞损伤、持续性炎症及肝纤维化等多个病理环节。慢性代谢应激还可以诱导肝细胞发生适应不良性重编程，使细胞逐渐丧失原有身份并重新激活发育相关程序，从而在恶性肿瘤真正形成之前便为肿瘤发生创造有利微环境。

因此，这种异常细胞适应可能并不仅仅是疾病进展后的被动结果，而可能是推动疾病进一步恶化的早期事件。

铁死亡通过同时扰乱铁代谢、脂质稳态及氧化还原平衡，将原本相对独立的代谢异常整合为一个共同的疾病驱动网络。例如，MASLD重要遗传风险因素PNPLA3-I148M变异可重塑肝脏脂质代谢，引起内质网应激、线粒体功能障碍以及过氧化物酶体β氧化改变，最终增加肝细胞铁死亡，而铁死亡抑制剂或调节谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）可对这一过程产生影响。

作者进一步提出，连接这些过程的核心功能节点是FerroLipid轴。该网络由细胞内活性铁池（labile iron pool，LIP）、含多不饱和脂肪酸的磷脂（polyunsaturated fatty acid-containing phospholipids，PUFA-PLs）以及下降的抗氧化防御能力共同组成。当三者同时失衡时，可导致无法控制的脂质过氧化，而这正是铁死亡发生的终末关键步骤。

作者将早期MASLD描述为一种“前铁死亡状态（preferroptotic state）”：LIP开始积累，长链酰基辅酶A合成酶4（ACSL4）上调，形成有利于铁死亡发生的“铁–脂质环境”，但此时正常抗氧化系统仍可对其进行一定程度的控制。当疾病向MASH转变时，这一平衡逐渐崩溃，最终进入“铁死亡爆发”阶段。

02

重要发现及亮点

铁代谢失衡是连接MASLD与MASH进展的重要驱动力

作者认为，从MASLD向MASH发展过程中，铁代谢失衡是一个贯穿系统水平到分子水平的核心病理过程，并最终通过持续的脂质过氧化触发铁死亡。

除了通过转铁蛋白受体1（TFR1）摄取转铁蛋白结合铁外，肝细胞还可通过SLC39A14等转运体摄取非转铁蛋白结合铁（non-transferrin-bound iron，NTBI）。NTBI摄入增加会扩大细胞内LIP，使肝细胞更容易受到Fenton反应介导的氧化应激影响。

当细胞铁缓冲能力受损时，游离铁进一步积累并进入线粒体，促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成并破坏氧化还原平衡。铁催化产生的ROS进一步诱导PUFA发生脂质过氧化，并形成4-羟基壬烯醛（4-HNE）等活性醛类物质，由此形成持续自我放大的“铁–脂质–ROS”恶性循环。作者将这一自我强化网络归入FerroLipid轴，认为其可通过铁死亡连接肝细胞损伤、炎症和纤维化。

炎症还可进一步放大铁蓄积。例如，IL-6能够促进肝脏铁调素（hepcidin）表达，继而加速铁输出蛋白（ferroportin，FPN）降解，使铁滞留于肝细胞及巨噬细胞中。由此形成的细胞内“炎症性铁蓄积”与临床代谢性高铁蛋白血症相联系，并进一步扰乱全身铁循环。

因此，作者提出，可通过恢复hepcidin–FPN信号、限制NTBI进入细胞或直接抑制铁死亡等多种方式，干预这一铁代谢–脂质过氧化网络。

图1：MASLD和MASH中靶向铁死亡的分子机制及治疗策略。铁死亡主要由含多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PLs）生成、铁依赖性脂质过氧化以及活性铁池（LIP）介导的毒性共同驱动，其中铁代谢和脂质代谢失衡是MASLD/MASH发病机制的核心组成部分。铁代谢过程包括铁摄取（SLC39A14和SLC11A2）、储存（铁蛋白）、利用（STEAP3介导的铁还原）、通过FPN输出，以及hepcidin、PCBP1和NCOA4介导的铁蛋白自噬等调控过程，这些机制共同影响细胞对铁死亡的易感性（左上）。经典保护通路通过system Xc−中的SLC7A11和SLC3A2摄取胱氨酸，用于合成谷胱甘肽（GSH）；GPX4利用GSH还原磷脂氢过氧化物（PL-PUFA-OOH），从而阻止脂质过氧化所驱动的细胞死亡（右上）。主要抗铁死亡防御网络包括GSH–GPX4轴、FSP1/CoQH₂/VKH₂系统、GCH1/BH4通路以及MUFA-PL生物合成通路，包括SCD1、ACSL3和MBOAT1/2（右下）。治疗策略主要靶向“铁过载–c-Myc–ACSL4–铁死亡”轴，FOT1、Fer-1、abemaciclib和auranofin等可通过抑制脂质过氧化、调节铁稳态或干扰PUFA-PL合成发挥作用，提示铁死亡在MASLD/MASH治疗中具有潜在转化价值。本图使用BioRender制作。ACSL3：长链酰基辅酶A合成酶家族成员3；ACSL4：长链酰基辅酶A合成酶家族成员4；ALOXs：花生四烯酸脂氧合酶；BH4：四氢生物蝶呤；CoQH₂：还原型辅酶Q；Fer-1：ferrostatin-1；FPN：铁输出蛋白；FOT1：FerroTerminator1；GCH1：GTP环化水解酶1；GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4；GSH：谷胱甘肽；KEAP1：Kelch样ECH相关蛋白1；LIP：活性铁池；LPCAT3：溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3；MASLD：代谢功能障碍相关脂肪性肝病；MASH：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；MBOAT1：膜结合O-酰基转移酶结构域蛋白1；MBOAT2：膜结合O-酰基转移酶结构域蛋白2；MUFA-PL：含单不饱和脂肪酸的磷脂；NADPH：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NCOA4：核受体共激活因子4；NRF2：核因子E2相关因子2；PCBP1：poly(RC)-binding protein 1；PL-PUFA-OOH：磷脂多不饱和脂肪酸氢过氧化物；PUFA-PLs：含多不饱和脂肪酸的磷脂；SCD1：硬脂酰辅酶A去饱和酶1；SFA：饱和脂肪酸；SLC3A2：溶质载体家族3成员2；SLC7A11：溶质载体家族7成员11；SLC11A2：溶质载体家族11成员2；SLC39A14：溶质载体家族39成员14；STEAP3：前列腺六跨膜上皮抗原3；TFR1：转铁蛋白受体1；VKH₂：还原型维生素K。

不同肝脏细胞通过不同方式参与铁死亡网络

铁死亡在肝实质细胞和非实质细胞中并非以完全相同的方式发生，因此理解不同细胞类型之间的差异，是解释MASLD向MASH进展的重要基础。

肝细胞是脂质及氧化还原代谢的主要场所，因此天然具有较高的铁死亡易感性。这种易感性主要来自两条相互汇聚的路径：一方面，ACSL4和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）参与的脂质重塑使细胞膜中易发生过氧化的PUFA-PLs增加；另一方面，GPX4–GSH–NADPH抗氧化轴受损，使细胞无法有效清除致死性脂质过氧化物。

在巨噬细胞中，中性粒细胞胞质因子1可促进氧化磷脂积累，并通过肝细胞TLR4信号诱导hepcidin升高。hepcidin增加又促进Kupffer细胞铁滞留，诱导其发生铁死亡并降低更新能力，从而加速MASH进展。

髓系细胞CD36也可能参与这一过程。肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）释放的脂质被巨噬细胞摄取后，可促进巨噬细胞铁死亡，并影响MHC-I介导的抗原呈递和CD8+ T细胞功能。另一方面，MASH状态下肝细胞还可通过囊泡输出铁；如果Kupffer细胞清除能力下降，这些富铁囊泡便可能积聚，使肝细胞铁减少而HSC铁负荷升高。

HSC自身也参与这一网络。例如，HSC分泌的R-spondin 3（RSPO3）通过WNT信号维持正常肝脏分区，而MASH相关HSC激活可降低RSPO3表达，进一步促进脂质积累及纤维化。

总体来看，这些细胞并非各自独立发生铁死亡。肝细胞来源的FerroLipid信号可诱导Kupffer细胞铁死亡及炎症级联；Kupffer细胞产生的细胞因子又可重新塑造肝细胞和HSC代谢；HSC存活与活化促进纤维生成；免疫细胞功能障碍则可能进一步增加肿瘤风险。因此，作者将FerroLipid轴视为连接脂肪变性、炎症、纤维化和肿瘤发生的中心节点。

铁死亡并非局限于肝脏，而是贯穿“肝脏–脂肪–肠道”系统网络

MASLD的疾病谱从相对单纯的脂肪变性延伸至进展性MASH，其演变不仅由肝脏局部变化决定，还受到全身代谢串扰影响。

作者提出，铁死亡信号可将肝脏、脂肪组织和肠道功能异常连接起来，并受到循环代谢物和全身铁失衡的进一步放大。

在MASLD早期，白色脂肪组织可通过降低ACSL4活性和4-HNE生成来抑制铁死亡，从而在向肝脏提供脂质的同时限制自身铁死亡性损伤。随着疾病进展，这一适应性平衡逐渐遭到破坏。

肠道微生物也可改变FerroLipid轴。例如，Akkermansia muciniphila产生的乙酸可激活肝脏AMPK/SIRT1/PGC-1α通路，从而抑制PUFA合成和脂质过氧化；某些肠道来源成分则可通过减轻铁过载和恢复抗氧化防御影响铁死亡易感性。

因此，MASLD/MASH中的铁死亡信号更适合被理解为一个多组织网络，而非单个肝细胞内部的一条独立通路。作者据此强调，未来治疗不仅需要靶向特定细胞中的铁死亡，还需要考虑肝脏、脂肪和肠道之间的病理串扰。

铁死亡生物标志物：血清铁蛋白具有潜力，但单一指标仍不够

虽然铁死亡的分子机制已经得到较深入研究，但临床上仍缺乏经过充分验证、具有足够特异性的铁死亡生物标志物。

血清铁蛋白是目前最容易临床获取的候选指标之一，它能够在一定程度上同时反映铁代谢、炎症状态及铁死亡易感性。所谓“代谢性高铁蛋白血症”与建立促铁死亡状态的全身铁失衡相关，并与肝脏及心代谢风险存在联系。

动物研究及人群队列研究均提示，脂质过量与铁过量可协同促进肝脏铁积累，这一现象在男性中尤其明显。血清铁蛋白有望用于识别疾病进展风险较高的人群。研究还显示，新型铁螯合剂FerroTerminator1（FOT1）降低铁蛋白水平的同时，可伴随铁死亡减轻以及组织学改善。

但铁蛋白的主要问题是特异性不足，因为感染、恶性肿瘤及全身炎症同样可导致其升高。此外，铁蛋白与肝铁之间的相关性在女性中弱于男性，提示相关阈值可能需要考虑性别差异。

原文指出，临床中铁蛋白水平>400 μg/L与铁过载相关，并可预测纤维化进展，但作者更倾向于将铁蛋白纳入多参数诊断体系，而不是单独使用。

除铁蛋白外，MASH患者呼出气中的挥发性氧化脂质、12-HETE和5,15-diHETE等氧脂素、FerroLipid代谢物，以及铁敏感MRI等也可能成为新的铁死亡监测指标。未来更可行的方向可能是整合血清铁蛋白、肝脏ACSL4、脂质组学指标及影像学信息，建立多参数铁死亡特征，用于患者分层和疗效动态监测。

靶向铁死亡正在形成新的MASLD/MASH干预思路

由于铁死亡处在肝铁过载、脂质过氧化和系统性代谢紊乱的交汇点，作者认为其有望成为MASLD/MASH的重要疾病修饰靶点。

直接抑制铁死亡驱动因素已经获得一系列临床前证据。例如，新型铁螯合剂FOT1能够降低胞质LIP，同时抑制c-Myc–ACSL4轴，从而减少FerroLipid形成以及肝细胞铁死亡。

此外，肝细胞特异性敲除或药理学抑制糖原合酶激酶3β（GSK3β），可通过改善线粒体生物能、增强线粒体与脂滴之间的接触以及改变铁死亡抑制蛋白1（FSP1）定位，在动物模型中以GPX4非依赖方式减轻铁死亡、炎症和纤维化。

ferrostatin-1、liproxstatin-1和UAMC-3203等铁死亡抑制剂也已在小鼠模型中表现出减少脂质过氧化物积累和抑制疾病进展的作用。

不过，铁死亡调控并非简单的“越低越好”。例如，作者团队此前发现，大剂量抗风湿药auranofin可通过抑制硫氧还蛋白还原酶（TXNRD）诱导小鼠肝脏铁死亡并加重肝损伤，而铁死亡抑制剂能够逆转这一过程。

另一些药物可能通过间接方式调节铁死亡。例如，二甲双胍可降低游离脂肪酸驱动的铁积累并增强抗铁死亡能力；肠促胰素相关治疗则可改善代谢紊乱并限制进入肝脏的脂质负荷，从而间接减少铁死亡。

需要注意的是，MASLD/MASH高度异质。一些患者可能以铁过载为主，一些患者以抗氧化防御缺陷为主，还有一部分可能表现为明显的铁死亡驱动状态。因此，单一治疗模式可能无法覆盖所有患者，未来更需要基于病理亚型进行精准分层。

铁死亡还与凋亡、焦亡和坏死性凋亡发生复杂串扰

调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD）在代谢性肝病中具有重要作用，可推动肝脏由脂肪变性向肝硬化进展，并为HCC发生创造条件。

慢性代谢应激可使肝细胞发生去分化及代谢重编程，从而增强不同细胞死亡通路之间的串扰。与相对“安静”的凋亡不同，坏死性凋亡、焦亡和铁死亡等裂解性细胞死亡会破坏细胞膜，释放损伤相关分子模式（DAMPs），进而诱发强烈炎症和免疫功能紊乱。

这也意味着单独阻断某一种细胞死亡方式未必总能取得预期效果。例如，广谱caspase抑制剂emricasan曾在MASH患者中出现纤维化加重，这可能与细胞死亡方式由凋亡转向更具炎症性的坏死性凋亡有关。

原文进一步将铁死亡视为多种细胞死亡方式串扰中的重要枢纽，特别是与PANoptosis——即凋亡、焦亡和坏死性凋亡组成的整合性细胞死亡网络——存在紧密联系。

在MASH小鼠中，铁死亡抑制剂liproxstatin-1不仅能够降低铁死亡相关指标，还可抑制PANoptosis，并改善脂肪变性、胰岛素抵抗、线粒体ROS生成和纤维化。相比之下，仅针对铁过载的去铁酮（deferiprone）并未获得同样的肝脏保护作用。这一结果提示，真正的病理核心可能并非单纯“铁太多”，而是铁驱动的脂质过氧化与铁死亡程序本身。

因此，在未来临床转化中，作者强调不仅需要选择合适的干预靶点，还需要重新思考临床终点。传统组织学评分可能不足以动态反映铁死亡，而FerroLipid代谢物、铁敏感MRI等指标可能提供更直接的信息。

安全性同样不能忽视。长期使用铁螯合剂可能造成全身性缺铁和贫血，因此，作者提出未来或可探索阶段特异性的治疗窗口，例如仅在出现明显“铁死亡爆发”阶段短期进行铁螯合，以在疗效和安全性之间取得平衡。

【贡献】★★★★★

铁死亡已经由一个新兴的细胞死亡概念，逐渐发展为解释MASLD/MASH病理进展的重要中心轴。它将细胞铁–脂质代谢失衡、氧化还原紊乱以及器官间代谢通讯整合在同一框架中。

在早期MASLD阶段，轻度铁积累使肝细胞进入更容易发生铁死亡的状态；随着疾病进展，肝脏–脂肪–肠道轴功能障碍及肠源性氧化应激共同推动所谓“铁死亡爆发”，促使MASLD进一步向MASH转变。铁代谢、ACSL4介导的脂质合成以及SLC7A11或GPX4依赖的氧化还原保护系统之间的相互作用，共同构成这一疾病进展的分子基础。

在潜在干预策略方面，FOT1通过抑制c-Myc–ACSL4轴降低铁死亡，已获得临床前研究支持，而血清铁蛋白有望作为相应生物标志物之一。不过，这些策略仍需要未来临床试验进一步验证。与此同时，作者提出的ferrology框架有望用于识别最可能从铁代谢调节治疗中获益的MASH患者，但组织特异性药物递送和生物标志物验证等问题仍未解决。

作者进一步提出了“铁死亡适应性耐受（ferroptosis adaptive tolerance，FAT）”这一概念。FAT是机体面对慢性代谢应激时可能形成的一种保守性细胞反应：部分肝细胞通过协同重塑氧化还原调节网络及脂质代谢，在不完全依赖经典GPX4通路的情况下逃避铁死亡。

这些“适应性肝细胞”虽然仍保留一定代谢可塑性，却持续处于去分化状态，可能形成一个潜在的病理细胞储库，不仅推动疾病长期持续和进一步进展，还可能降低机体对铁死亡靶向治疗的响应。作者认为，FAT可能为解释治疗耐受和疾病持续存在提供新的理论框架，但其生物学意义、不同细胞类型间的保守性以及临床可转化性，目前仍需要在更多临床前模型和人群队列中进一步验证。

总体而言，这篇文章的核心观点并不是简单地将“铁过载”视为MASH的一个伴随现象，而是进一步提出：铁代谢异常、易氧化脂质底物累积和抗氧化系统崩溃共同形成FerroLipid轴，并通过铁死亡把代谢紊乱、肝细胞损伤、炎症反应和纤维化连接起来。未来若能结合肝脏靶向治疗、铁死亡特异性生物标志物和患者精准分层，靶向铁死亡有望成为MASLD/MASH疾病修饰治疗的重要研究方向。

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作者简介

王福俤（通讯作者）

● 营养学/预防医学博士，博士生导师

● 浙江大学求是特聘教授

● 浙江大学营养与粮食安全研究所所长

全球前2%顶尖科学家（World Top 2% Scientists,斯坦福大学排名）(2021-)

全球顶尖前10万科学家（全球学者库）(2021-)

国家万人计划（2016-）；

国家杰出青年基金获得者（2012-）；

国家重点研发计划重点专项首席科学家（2018-）；

科技部中青年领军人才（2014-）；

国务院政府特殊津贴专家（2014-）；

国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”(2015)；

中国科学院百人计划学者（2008-）；

中国生物物理学会生物微量元素分会会长（2018-）；

中国细胞生物学学会细胞死亡研究分会副会长（2020-）

中国粮油学会粮油营养分会副会长（2020-）

科学中国人年度人物奖（2011）；

中国科学院朱李月华优秀教师奖（2011-）；

中国产学研合作创新奖（2018）；

教育部高等教育自然科学奖二等奖（2018，第一完成人）；

公众号-营养发现-创建并运行（公益健康科普宣教，2014-）

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公众号-科学封面-创建并运行（2020-）

● 运用生命科学及医学前沿技术开展细胞铁死亡机制、金属离子（铁、锌、锰、铜）稳态代谢防治重大疾病基础及转化医学研究；近年在细胞铁死亡与器官损伤领域获得系列重大突破，引领国际学术前沿。在Nature、Nature Reviews Cardiology、Nature Genetics、Nature Medicine、Cell Research、Blood、Hepatology及PNAS等优秀期刊发表论文190余篇；其中21篇封面论文、20篇高被引论文（7篇热点论文）。论文总影响因子超过2000。论文他引14400余次；h-index 64。主编译专著5部；参编专著4部。百余次大会报告及著名大学邀请报告。先后承担国家自然科学基金杰出青年项目、重点项目（5项）、面上项目（10项）及科技部国家重点研发计划重点专项（首席）。

● 教育及工作经历：河北医科大学预防医学学士学位，第二军医大学军事预防医学博士学位。1998-2002年在第二军医大学，先后任讲师/副教授/教研室主任。2002-2004年美国密苏理哥伦比亚大学营养学系博士后研究。2004-2008年美国哈佛大学医学院任讲师。2008任美国佛罗里达大学研究副教授。2008年回国，中国科学院上海生命科学研究院研究员、博士生导师、分子营养学研究实验室主任。曾任浙江大学公共卫生学院院长。作为大会主席主办多次国际学术会议；哈佛大学医学归国学者论坛（大会主席，2018，2019）；中国国际生物微量元素会议（发起并成功举办四届）。