浙江
药物成瘾的治疗因难以区分病理性多巴胺信号与生理性奖赏信号而长期面临困境。2026年9月3日，军事医学研究院潘欣/李腾/李爱玲团队在《Nature Neuroscience》上发表了题为“Mitochondrial calcium influx-driven bioenergetics selectively enable drug addiction”的研究论文，他们发现成瘾性药物能够特异性劫持多巴胺能神经元末梢的线粒体钙离子内流通路，该通路为病理性多巴胺释放提供能量却不影响天然奖赏行为。
研究团队使用了多种成瘾性药物进行筛选，他们发现海洛因、吗啡和甲基苯丙胺能够诱发中脑腹侧被盖区投射至伏隔核的多巴胺能神经末梢产生显著的线粒体钙信号升高，而可卡因和天然奖赏（如食物）则无法触发这一响应。利用光遗传学结合光纤记录技术，他们进一步确认这种线粒体钙内流仅在高强度、长时间的强直性放电条件下才会出现，低频的生理性放电模式几乎不会引起任何线粒体钙变化。钙内流由线粒体内膜上的MCU通道介导，并且这种激活具有明确的刺激强度阈值，低于该阈值的神经活动无法跨越这一代谢门槛。
当研究人员通过基因敲除手段特异性地删除多巴胺能神经元中的MCU后，他们观察到药物诱发的线粒体钙信号完全消失，而胞浆钙升高依然完好。在体外共培养体系中，MCU缺陷的神经元在KCl去极化刺激下释放的多巴胺量显著低于野生型对照组，但突触发育和囊泡数量并未出现异常。进一步的机制探索表明，MCU缺失导致突触前囊泡周围的ATP水平在持续高频刺激时急剧下降且恢复缓慢，而外源性补充ATP能够完全挽救多巴胺释放的缺陷，施加ATP合成酶抑制剂则模拟出同样的释放抑制效果。这组实验将线粒体钙信号的主要功能锚定在能量供给而非钙缓冲上。
在动物行为层面，MCU敲除小鼠对海洛因和甲基苯丙胺的条件位置偏爱评分显著降低，药物诱导的自发活动也明显减弱。与之形成对照的是，这些小鼠在转棒实验、新物体识别、高架十字迷宫和强迫游泳等测试中的表现与野生型小鼠没有差异，它们对食物奖赏的条件位置偏爱同样保持完好。研究团队还在伏隔核局部给予天然MCU抑制剂小檗碱，他们发现这一处理能够有效阻断药物诱导的多巴胺升高和条件位置偏爱的形成，并且不会引起焦虑、抑郁或认知功能方面的副作用。
复发是成瘾治疗中最棘手的环节，研究人员因此评估了MCU在复发模型中的作用。在可卡因自身给药和线索诱导复吸范式中，诱导性敲除多巴胺能神经元的MCU或者急性注射小檗碱均能显著降低小鼠对药物关联线索的主动鼻触次数。同时，光纤记录显示线索呈现时伏隔核内的线粒体钙信号在抑制剂处理组中几乎消失，这表明MCU依赖的能量供应同样支撑着线索触发的病理性觅药行为。这些发现将MCU的功能从急性奖赏扩展到了长期记忆驱动的复发过程。
该项研究重新审视了脑内能量代谢在成瘾病理中的角色，成瘾药物并非单纯改变多巴胺释放本身，而是通过强制推动多巴胺能神经元进入高强度放电状态，迫使突触前末梢依赖MCU介导的快速ATP合成来维持持续释放。由于天然奖赏所对应的放电强度和持续时间不足以激活MCU，靶向这一通路能够在保留正常动机和情感功能的同时特异性地抑制成瘾行为。小檗碱作为MCU抑制剂展现出的体内活性和安全性，为后续临床转化提供了一个具备可行性的药物候选分子。
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