直击EOS致病核心：从机制特征到临床价值看EGPA靶向治疗新篇章

*仅供医学专业人士阅读参考

从EOS致病机制出发，看靶向生物制剂如何为EGPA治疗带来新格局。

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）是一种累及多个系统的自身免疫性疾病，主要表现为外周血及组织中嗜酸性粒细胞（EOS）增多、浸润及中小血管坏死性肉芽肿性炎症［1］。《嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治多学科专家共识（2025年版）》（以下简称“2025版专家共识”）明确指出，EGPA的治疗目标在于尽快实现疾病缓解，同时长期维持器官功能、预防疾病进展、改善生活质量并提高生存率［1］。传统治疗长期依赖口服糖皮质激素（OCS）及免疫抑制剂，虽可控制炎症，但长期使用带来的副作用成为临床管理中的棘手问题。

近年来，随着对EGPA发病机制认识的深入，尤其是EOS在其病理进程中的重要地位得到确认，我国2025版专家共识已将靶向EOS的生物制剂纳入治疗框架，推荐将其用于活动性非重度EGPA患者以及EGPA缓解期的维持治疗［1］。这类生物制剂为优化疾病控制、减少激素依赖提供了新的可能，助力实现EGPA的长期治疗目标。

机制解析：从EOS致病核心到靶向干预策略的差异

EOS在EGPA的发病机制中起重要作用，一方面，其浸润组织后释放毒性蛋白（包括主要碱性蛋白、EOS阳离子蛋白、EOS来源的神经毒素等），导致细胞毒性和组织损伤；另一方面，EOS还通过炎症性细胞死亡释放多种胞质蛋白以及细胞核物质（如EOS外诱捕网），形成损伤相关分子模式促进肉芽肿性炎症的发展和持续［1］。此外，EOS还与其他炎症细胞存在相互调控的复杂机制，其可以作为抗原提呈细胞与CD4+T细胞、树突状细胞、B细胞、肥大细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞相互作用，参与适应性免疫和先天免疫中的调节作用，介导辅助性T细胞向Th1或Th2方向极化，促进疾病的发生发展［1］。

在EOS分化、成熟、活化和存活过程中，IL-5是主要调节因子；此外，EOS的存活还受到粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-3等多种细胞因子的调控［2］，提示组织内EOS的稳态维持是多种细胞因子协同作用的结果。目前靶向IL-5通路的生物制剂均以降低EOS水平为治疗核心，不同药物在作用机制上存在各自的特点。

• 抗IL-5单抗：抗IL-5单抗能够特异性结合血液中游离的IL-5，阻断其与EOS表面受体的结合[2]，从而降低外周血的EOS水平。

• 抗IL-5Rα单抗： 本瑞利珠单抗作为一种抗IL-5Rα单抗，可 特异性结合EOS表面的IL-5Rα受体，抑制EOS的成熟、活化与募集；另一方面，其还可与EOS结合后募集自然杀伤（NK）细胞， 通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）快速诱导EOS凋亡［3］，从而降低外周血和组织中EOS水平 。

从机制特征到临床转化：靶向EOS的循证探索

机制的阐明为治疗提供了理论依据，但临床决策最终要落到循证数据上。目前，靶向EOS的两类生物制剂均已获得高质量临床研究的充分验证。

抗IL-5Rα单抗：

• MANDARA研究：这项多中心、双盲、Ⅲ期、随机、活性药物对照的非劣效性试验，旨在评估本瑞利珠单抗（抗IL-5Rα单抗）相较于美泊利珠单抗（抗IL-5单抗）治疗EGPA的疗效和安全性。研究共纳入140名成人EGPA患者，结果显示在第36周和第48周时，本瑞利珠单抗组实现缓解（定义为BVAS评分为0且OCS剂量≤4mg/天）的患者比例与美泊利珠单抗组相当，分别为58%和56%；两组在缓解持续时间和首次复发时间方面亦相似。在安全性方面，本瑞利珠单抗组不良事件发生率为90%，美泊利珠单抗组为96%；严重不良事件发生率分别为6%和13%［4］。

在OCS减量和外周血EOS计数两项结果中，MANDARA研究显示在第48至52周，接受本瑞利珠单抗治疗的患者中41%实现了OCS完全停用，接受美泊利珠单抗治疗者这一比例为26%（95%CI：1~31）。此外，在第52周时，本瑞利珠单抗治疗组患者的外周血EOS计数从基线水平的306.0±225.02个/µL降至32.4±40.8个/µL，美泊利珠单抗治疗组患者的外周血EOS计数从基线的384.9±563.6个/µL降至71.8±54.45个/µL［4］。

• MANDARA研究2年开放标签长期研究：结果显示本瑞利珠单抗持续治疗组（benra/benra组）缓解率为62.1%，从美泊利珠单抗转换本瑞利珠单抗组（mepo/benra组）为67.7%；benra/benra组77.3%、mepo/benra组67.7%的患者未发生复发。至第101~104周，benra/benra组完全停用OCS的患者比例为43.9%，mepo/benra组为43.5%。此外，mepo/benra组患者在转换后第4周即观察到外周血EOS进一步减少（中位数从70个/μL降至20个/μL）。在安全性方面，最常见的不良事件为新冠肺炎（benra/benra组：37.9%；mepo/benra组：53.2%）、鼻咽炎（benra/benra组：12.1%；mepo/benra组：24.2%）和鼻窦炎（benra/benra组：24.2%；mepo/benra组：11.3%）［5］。

MANDARA研究作为国际首个头对头比较不同生物制剂治疗EGPA的非劣效试验，证实了本瑞利珠单抗疗效非劣于美泊利珠单抗，安全性相当，并在OCS完全停用率及降低外周血EOS方面观察到积极结果；其开放标签长期研究进一步证实，持续使用本瑞利珠单抗可获得稳定的缓解率和OCS减停效果；由美泊利珠单抗转换为本瑞利珠单抗治疗后，同样可实现稳定的疾病控制，并观察到外周血EOS的进一步下降。这一结果为临床上生物制剂序贯治疗或转换策略的可行性提供了长期安全性与疗效延续性的参考。

抗IL-5单抗：

• MIRRA研究：作为一项多中心、双盲、平行组、Ⅲ期研究，其旨在评估美泊利珠单抗治疗EGPA的疗效与安全性。研究共纳入136例成人EGPA患者，结果显示，与安慰剂组相比，美泊利珠单抗治疗可增加累计缓解（定义为BVAS为0且接受泼尼松龙或泼尼松的剂量≤4.0mg/天）周数（累计缓解≥24周的患者比例：28% vs 3%，P<0.001）；第36和48周时，处于缓解状态的患者比例分别为32%和3%（P<0.001）。第48~52周，美泊利珠单抗组44%的患者每日泼尼松龙或泼尼松剂量≤4.0mg，安慰剂组为7%（P<0.001）。常见的不良反应为头痛、鼻咽炎、关节痛、鼻窦炎和上呼吸道感染，治疗相关严重不良反应发生率低（4%）［6］。其长期开放标签研究显示，中位暴露27个月后，患者OCS日剂量中位数从基线10.0mg降至5.0mg，28%的患者（n=28）完全停用OCS，且未发现新的安全性信号[7]。

（注：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较。）

小结

EOS异常活化是EGPA发病机制中的核心环节。靶向IL-5通路的生物制剂通过精准干预这一通路，在疾病缓解、激素减量及复发控制方面已展现出明确的临床获益，为以机制为导向的治疗策略提供了循证支撑。靶向EOS的生物制剂的应用，正在推动EGPA长期管理向深度抑制EOS活性、减少激素依赖的方向迈进，为兼顾疾病缓解与器官保护提供了新的路径。未来，随着真实世界数据的积累和个体化治疗方案的细化，此类药物在EGPA全程管理中的定位将更加清晰。

参考文献：

[1]嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治多学科专家共识编写组. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治多学科专家共识（2025年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(5): 418-439.

[2]Matucci A, Vultaggio A, Maggi E, Kasujee I. Is IgE or eosinophils the key player in allergic asthma pathogenesis? Are we asking the right question?. Respir Res. 2018;19(1):113.

[3]Dagher R, Kumar V, Copenhaver AM, et al. Novel mechanisms of action contributing to benralizumab's potent anti-eosinophilic activity. Eur Respir J. 2022;59(3):2004306.

[4]Wechsler ME, Nair P, Terrier B, et al. Benralizumab versus Mepolizumab for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. N Engl J Med, 2024, 390(10): 911-921.

[5]Merkel PA, Nair PK, Khalidi N, et al. Two-year efficacy and safety of anti-interleukin-5/receptor therapy for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2025 Nov;84(11):1888-1899.

[6]Wechsler ME, Akuthota P, Jayne D, et al. Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. N Engl J Med. 2017;376(20):1921-1932.

[7]Wechsler ME, Silver J, Wolff G, et al. Long-Term Safety and Efficacy of Mepolizumab in Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis. Arthritis Rheumatol. 2025;77(8):1052-1062.

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