Tozorakimab III期数据公布，慢阻肺治疗迎新选择

21世纪经济报道记者季媛媛

慢阻肺病，全球第三大致死疾病，中国患者人数已逼近1亿，40岁及以上人群患病率达13.7%。令人揪心的是，即便接受规范三联吸入治疗，仍有约69%的患者一年内遭遇中重度急性加重，每一次发作都加速肺功能恶化、推高住院与死亡风险。

而现有少数生物制剂仅覆盖以嗜酸性粒细胞（EOS）≥300为标志的2型炎症表型，这类患者在中国占比不足5%，这意味着超过9500万患者长期缺乏精准有效的干预。

9月8日，欧洲呼吸学会（ERS）年会与《新英格兰医学杂志》同步发布OBERON和TITANIA两项III期试验完整结果：阿斯利康旗下全球首创IL-33单抗Tozorakimab，在接受标准治疗后仍反复加重的广泛慢阻肺病患者中，首次实现中重度急性加重的统计学与临床显著改善。

研究纳入2306名既往和当前吸烟者，涵盖所有EOS水平与肺功能分级。在两项试验的既往吸烟者主要人群中，急性加重率分别降低29%和34%；总体人群的急性加重率也分别降低30%和29%。尤为关键的是，即便在EOS＜150的患者中（传统生物制剂盲区），急性加重率也降低23%，EOS≥300者降幅达43%。同时，Tozorakimab是首个显示减少气道黏液栓的生物制剂，直击炎症与黏液高分泌双重病理。

有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者分析指出，这一突破源于其独特机制，能同时抑制还原型和氧化型IL-33信号，从上游阻断疾病恶性循环。目前该药已获FDA优先审评，正在中国等主要市场同步审评中，年销售峰值预测超50亿美元。

“Tozorakimab的横空出世，不仅为全球4亿患者带来真正的‘对因治疗’曙光，更将彻底重塑慢阻肺病生物制剂市场格局，让‘疾病稳定’从指南理想照进临床现实。”该分析师说。

从“对症”到“对因”

慢阻肺病并非单一疾病，而是一种由多重病理机制共同驱动的高度异质性疾病。其进展由持续炎症、黏液过度分泌及气道上皮功能障碍协同驱动。

长期以来，临床治疗主要依赖吸入性糖皮质激素（ICS）、长效β2受体激动剂（LABA）和长效抗胆碱能药物（LAMA）的联合方案。三联疗法虽贵为“金标准”，但始终难以真正阻断疾病进展——全球仍有超过40%的中重度患者每年经历至少一次需要住院的急性加重。

这种“治标不治本”的困境，让全球4亿慢阻肺病患者和他们的家庭深陷绝望。

有临床专家对21世纪经济报道记者介绍，Tozorakimab的突破性意义，首先在于它将慢阻肺病的治疗从“对症控制”推向了“对因干预”的新阶段。IL-33作为气道上皮损伤后释放的“上游警报素”，在慢阻肺病的病理链条中处于极其关键的位置。

“当气道上皮受到吸烟、空气污染等外部刺激而受损，就会释放IL-33等细胞因子，驱动炎症反应和黏液高分泌这两大核心病理特征，进一步阻碍气道上皮的修复，使慢阻肺病陷入恶性循环。”该临床专家指出，靶向IL-33，相当于在病理通路的源头进行拦截，这与此前仅能改善特定类型炎症（如2型炎症）的生物制剂有着本质区别。

从临床数据来看，这种“上游阻断”策略的有效性得到了充分验证。公开信息显示，在OBERON试验中，Tozorakimab组既往吸烟者的年化中重度急性加重率为1.34次，而安慰剂组为1.90次/年（率比0.71，P=0.002）；在TITANIA试验中，两组分别为1.37次/年和2.07次/年（率比0.66，P<0.001）。在总体人群中，OBERON试验Tozorakimab组年化急性加重率为1.41次/年，安慰剂组为2.00次/年（率比0.70，P<0.001）；TITANIA试验中分别为1.44次/年和2.03次/年（率比0.71，P<0.001）。

这些数据不仅在统计学上高度显著，在临床意义上同样令人信服。对于反复经历“肺袭击”（lung attacks）的患者而言，近三分之一的急性加重风险降低，意味着生活质量的实质性改善和住院风险的显著下降。

前述分析师进一步指出，Tozorakimab的另一大突破在于其覆盖患者群体的广度。目前已获批用于慢阻肺病的生物制剂，度普利尤单抗和美泊利珠单抗主要适用于血嗜酸性粒细胞计数≥300/μL的2型炎症表型患者。现有疗法仅能覆盖约30%的慢阻肺病患者，其余约70%的患者获益有限或完全无效。

而Tozorakimab的III期试验没有任何与血嗜酸性粒细胞计数相关的入组限制。汇总分析显示，即使在基线嗜酸性粒细胞＜150的患者中（这一人群在现有生物制剂的临床试验中通常被排除），Tozorakimab仍能实现23%的急性加重率降低。

此外，在2026年ERS年会上的另一场壁报展示中，阿斯利康公布了OBERON和TITANIA的汇总分析结果，显示Tozorakimab能够降低患者的黏液栓评分。Tozorakimab是首个在广泛慢阻肺病患者人群中显示出减少气道黏液栓堵塞作用的生物制剂。

黏液栓是一项日益重要的新兴结局指标，研究表明黏液栓的形成与慢阻肺病患者的不良预后密切相关。这一发现进一步印证了Tozorakimab双重作用机制的临床价值——它不仅抑制炎症，还能打破黏液失调的病理循环。

2026版GOLD指南首次将生物制剂纳入慢阻肺病的标准化诊疗体系，并确立了“疾病稳定”作为全新的核心管理目标。这一转变标志着慢阻肺病的治疗从短期症状改善和急性加重控制，进一步转向维持长期疾病稳定状态、延缓疾病进展并降低死亡风险。

“Tozorakimab的突破性数据，恰好为这一全新的治疗理念提供了最有力的循证支持，它不仅在短期内降低了急性加重风险，更通过靶向上游病理机制，有望从根本上改变疾病的自然进程。”上述分析师说道。

从“三国杀”到“新王登基”

过去二十年，慢阻肺病治疗领域如同一潭沉寂的死水。然而，最近两年中，这潭死水被接连投下多颗重磅炸弹。

2024年6月，FDA批准了Verona Pharma的Ensifentrine（商品名Ohtuvayre），这是二十余年来首个获批的新机制COPD吸入制剂。随后，赛诺菲的Dupixent（度普利尤单抗）成功获批用于嗜酸性粒细胞表型成人COPD患者的治疗，成为首个获批用于COPD的生物制剂。财报数据显示，2025年，Dupixent全年销售额达157.14亿欧元（约182.91亿美元），同比增长25.2%。此外，GSK的Nucala（美泊利珠单抗）也在2026版GOLD指南中获得A级证据推荐。

据研究机构披露的数据，目前，GSK、默沙东、赛诺菲三大巨头正以超过200亿美元的真金白银在这一赛道正面交锋。

然而，IL-33靶点的探索之路却充满了戏剧性的转折。2024年9月，阿斯利康公布了Tozorakimab的II期FRONTIER-4研究数据，该研究未能达到主要终点。

2025年5月，赛诺菲/再生元的全人源IL-33单抗Itepekimab的两项III期试验结果出炉：AERIFY-1研究在既往吸烟者中达到主要终点，急性加重率降低27%；但AERIFY-2研究未能达到同一终点，52周时仅降低2%，无统计学意义。

紧随其后，罗氏在2025年7月公布其全人源抗ST2单抗Astegolimab的两项注册研究结果：IIb期ALIENTO研究达到主要终点，但III期ARNASA研究未能达标。接连的失败让行业对IL-33通路在慢阻肺病中的临床价值产生了深深的质疑。

当行业信心降至谷底时，2026年3月27日，OBERON和TITANIA两项重复性III期研究同步报捷——Tozorakimab成为首个在两项重复III期试验中均获阳性结果的IL-33靶向生物制剂。4月20日，第三项III期试验MIRANDA也宣告达到主要终点。

从II期失败到III期三战三捷，IL-33靶点的这场“惊天逆转”，不仅重塑了COPD生物制剂的竞争格局，也为一个困扰全球近4亿患者的“沉默杀手”打开了新的治疗窗口。

阿斯利康全球执行副总裁、生物制药研发负责人贝旭鸿（Sharon Barr）表示，Tozorakimab在今天公布的两项验证性试验中展示出突破性结果，有望覆盖更广泛的患者人群，为慢阻肺病治疗树立了全新的标杆。这两项临床试验证实了这一靶向两种形态IL-33信号通路的创新药物，兼具减轻炎症和打破黏液失调病理循环的双重治疗价值。

据Sharon Barr透露，目前，Tozorakimab已获得美国食品药品监督管理局（FDA）优先审评资格。

从市场前景来看，Tozorakimab的商业潜力极为可观。阿斯利康已将Tozorakimab的年销售峰值预测上调至超过50亿美元。

另据行业研究机构数据，全球哮喘和COPD用单克隆抗体市场2025年规模约为342.4亿美元，预计2032年将达到499.3亿美元。COPD治疗药物市场2025年估值约为131.4亿美元，预计2036年将扩张至227.1亿美元。在这一高速增长的市场中，Tozorakimab凭借其广泛的患者覆盖面和突破性的临床数据，有望成为慢阻肺病生物制剂领域的领军产品。

在中国市场，慢阻肺病患者近1亿人，但2型炎症表型患者仅占约5%。这意味着现有生物制剂对中国绝大多数慢阻肺病患者几乎无效。据记者了解，Tozorakimab已在中国进入上市许可审评阶段。

阿斯利康全球高级副总裁、全球研发中国负责人何静博士表示，公司正在积极推进Tozorakimab在中国的申报上市，加速让这一创新生物制剂惠及广泛的患者群体。