广东
近日，西北农林科技大学植物保护学院现代药物研发团队在eLife上发表题为“Metabolic compensation via gluconeogenesis explains the non-essentiality of glycogen phosphorylase as an insecticidal target in Plutella xylostella”的研究论文。该研究以农业重大害虫小菜蛾（Plutella xylostella）为对象，系统验证了糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase, GP）作为独立杀虫靶标的可行性，揭示了昆虫通过糖异生代偿机制规避关键代谢靶标丧失的分子策略，并提出了“代谢钳制”双靶标杀虫剂设计新策略，为下一代代谢靶向型农药的理性设计提供了全新思路。西北农林科技大学植物保护学院已毕业博士周一斐为论文第一作者，刘吉元教授、张雅林教授和田振副教授为共同通讯作者。
糖原磷酸化酶（GP）催化糖原分解的限速步骤，是昆虫糖代谢网络的核心节点。由于BPU杀虫剂与GP抑制剂共享酰脲骨架，而昆虫GP能否作为独立杀虫靶标，对于研发杀虫剂具有重要的理论价值和应用前景。研究团队通过杆状病毒/Sf9表达系统获得高纯度重组小菜蛾GP（PxGP），发现人源GP抑制剂（GPI）以极高亲和力抑制PxGP（IC50 = 2.96 nM），而BPU杀虫剂除虫脲（DFB）则无法有效抑制PxGP，从酶学层面首次明确排除了GP作为BPU分子靶标的可能性。分子对接与MM/GBSA分析揭示，这一选择性由侧链取代基模式决定：GPI通过跨亚基接触锚定于二聚体界面变构位点（ΔG = −34.63 kcal/mol），而DFB的二氟苯甲酰基团完全暴露于溶剂中（ΔG = −29.29 kcal/mol），为新型GP抑制剂的理性设计提供了原子级别的结构框架。
GPI体外抑制效力极强，其在活体内却未表现出杀虫活性（500 mg/L处理，死亡率仅12.78%，与对照组无差异），而DFB则引起61.36%的致死率和严重蜕皮障碍（图1）。为解析这一“生化强效—活体无效”的深层悖论，采用了RNAi介导的PxGP基因沉默（最高敲低效率87.59%）结合代谢物定量分析，发现昆虫启动了精密的两阶段代谢适应策略：先通过蛋白质分解代谢提供应急底物，继而通过PEPCK和G-6-Pase的强劲上调（3-4倍）驱动大规模从头葡萄糖合成，海藻糖含量激增7.44倍，基础葡萄糖水平完全恢复（图2）。这一完整的“蛋白质降解→氨基酸释放→糖异生转化→葡萄糖合成→海藻糖储存”代偿过程，是在昆虫中首次发现的糖异生代谢救援机制。
图1. GP抑制剂（GPI）对小菜蛾无毒性，与BPU杀虫剂除虫脲（DFB）形成鲜明对比
基于上述发现，团队提出了具有重大应用前景的“代谢钳制”双靶标杀虫剂设计策略：同时阻断糖原分解（通过GP）和糖异生（通过PEPCK或G-6-Pase），制造不可逆的葡萄糖饥饿，克服昆虫的代谢适应性代偿（图2）。该研究不仅为农药分子靶标验证建立了“体外酶学—活体功能—代谢网络—分子结构”的系统评价体系，更通过揭示代谢网络冗余性对靶标选择的关键影响，为农药研发提供了从分子机理到产品开发的全新技术路线。
图2. 糖原代谢与代偿性糖异生葡萄糖稳态示意图
论文链接：
https://doi.org/10.7554/eLife.111144.2
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