Immunity丨ILC2–血清素轴连接2型炎症与咳嗽高敏感

撰文 |Sure

哮喘是一种慢性气道疾病，主要表现为：慢性气道炎症、气道高反应性（airway hyperreactivity, AHR）、黏液分泌增加，持续或反复咳嗽。过敏原，如Alternaria alternata，以及呼吸道病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV），都可以诱发哮喘急性加重【1-3】。现有治疗虽然能够控制部分炎症，但很多患者仍存在AHR、反复急性加重以及慢性或感染后咳嗽。这说明哮喘病理不只是免疫细胞异常，还涉及神经系统异常敏化。咳嗽主要由气道感觉神经介导。肺和气道受到大量迷走感觉神经元（vagal sensory neurons，VSNs）支配。当这些神经元被过度敏化后，可以诱发咳嗽、支气管收缩和其他气道反射【4】。病毒感染以后，一部分患者即使病毒已经清除，仍然会持续咳嗽，提示感染造成的炎症可能长期改变感觉神经敏感性。目前为止仍有一个重要问题没有解决：到底是哪类免疫细胞、通过什么分子直接使气道感觉神经敏化？2型固有淋巴细胞ILC2s是哮喘2型炎症中的关键细胞，受到白细胞介素-33（IL-33）等上皮来源警报素激活后，可以产生IL-5和IL-13【5】。这些细胞因子促进嗜酸性粒细胞浸润、粘液分泌和AHR【6-8】。过去已经知道神经系统可以调节ILC2，但是IL2是否也能反过来通过神经递质直接调控感觉神经？

近日，来自中国台湾地区台北医学大学的Ya-Jen Chang课题组在Immunity上发表了论文A pulmonary innate lymphoid cell-driven serotonergic neuroimmune axis orchestrates airway hyperreactivity and cough hypersensitivity。本研究发现IL-33激活的ILC2通过产生血清素，一方面经5-HT2A自分泌放大2型炎症和气道高反应性，另一方面经5-HT3A直接敏化迷走感觉神经元并促进咳嗽，从而揭示了一条连接哮喘炎症与咳嗽的ILC2-血清素神经免疫通路。

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）也称血清素。血清素由色氨酸经过限速酶合成，主要包括色氨酸羟化酶1（TPH1）和TPH2。其中，TPH1主要负责外周组织血清素合成，TPH2主要存在于CNS。前人研究表明：肠道ILC2可以表达TPH1并产生血清素，肺部ILC2表达某些血清素受体，哮喘患者的支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）中血清素升高，且血清素本身可以激活迷走感觉神经。因此作者提出本文的中心假设：肺部ILC2可能在IL-33或病毒刺激下合成血清素；这些血清素既可能作用于ILC2自身，也可能作用于气道感觉神经，从而同时促进炎症和咳嗽。作者首先研究肺部ILC2究竟会不会产生血清素？分子水平研究发现，IL-33激活ILC2以后，Tph1表达显著上调，ILC2内血清素水平升高，同时血清素释放增加；敲除Tph1后，IL-33刺激后的血清素生成明显下降。这些结果表明IL-33能够启动ILC2的血清素合成程序，肺部ILC2产生血清素主要依赖TPH1。进一步研究发现转录因子C/EBPβ能够结合Tph1启动子并直接调控其表达，而且IL2中存在完整的血清素储存和释放体系。体外研究也证实IL-33直接刺激、Alternaria alternata过敏原暴露和RSV感染均导致BALF或肺组织血清素均升高，而肺部的ILC2是主要的的血清素来源。

在明确了肺部ILC2能产生血清素后，作者继续研究这种血清素是否真正参与哮喘病理。作者在ILC2中特异删除Tph1后发现肺部血清素下降、AHR减轻、IL-5和IL-13水平下降，以及嗜酸性粒细胞浸润和肺炎症减少。这些结果在IL-33和RSV模型中都能重复。为了排除其他细胞影响，作者将正常ILC2或Tph1缺失ILC2过继转移到缺少淋巴细胞的受体小鼠中，结果仍然显示Tph1缺失ILC2诱导的AHR和炎症更弱，进一步证明这是ILC2内在效应。随后作者发现，血清素可以与IL-33协同促进ILC2产生IL-5和IL-13，其主要受体是5-羟色胺2A受体（5-hydroxytryptamine receptor 2A, 5-HT2A）。血清素与ILC2表面的 5-HT2A 结合后，依次激活磷脂酶C 和蛋白激酶Cδ 信号。随后促进NF-κB活化，从而增强ILC2产生IL-5和IL-13，这一自分泌正反馈会持续放大2型炎症反应，最终促进 AHR和哮喘相关肺部炎症。

文章的最后，作者进一步追问ILC2来源血清素能否直接作用于气道迷走感觉神经？通过单细胞RNA数据发现，气道迷走感觉神经元高度表达5-HT3A。气道逆行示踪进一步显示，大约48%的气道投射感觉神经元表达5-HT3A，说明这些神经元具备直接感知血清素的分子基础。随后作者进行神经元钙成像，外源血清素可以直接诱导部分迷走感觉神经元发生Ca²⁺内流，而ILC2条件培养基同样能够激活这些神经元。加入5-HT3A拮抗剂后，这种神经激活明显减弱，而阻断5-HT2A没有明显作用。这说明ILC2释放的血清素主要通过神经元表面的5-HT3A直接促进迷走感觉神经兴奋。气溶胶给予血清素或5-HT3A选择性激动剂都能够诱导小鼠咳嗽，而RSV感染本身也会增加自发性咳嗽，并增强对capsaicin刺激的敏感性。更重要的是，在ILC2中特异删除Tph1后，RSV感染引起的咳嗽高敏感明显减弱。为了排除咳嗽减轻只是因为肺部炎症整体下降这种可能性，作者直接将正常ILC2或Tph1缺失ILC2的条件培养基气管内给予小鼠。正常ILC2培养基可以在很短时间内增强capsaicin诱导的咳嗽，而Tph1缺失ILC2培养基的作用明显减弱，说明ILC2来源血清素本身可以直接敏化气道感觉神经，而不完全依赖长期炎症改变。进一步敲低迷走神经元中的Htr3a后，RSV相关咳嗽同样减轻。这些结果表明ILC2来源血清素不仅参与免疫炎症，还能够直接作用于气道感觉神经，把2型免疫反应与咳嗽高敏感连接起来。

总的来说，作者的研究发现IL-33激活的ILC2可通过C/EBPβ–TPH1通路合成并释放血清素，这些血清素一方面通过ILC2自身的 5-HT2A 受体放大IL-5/IL-13产生，促进气道高反应性和2型炎症。另一方面，ILC2来源血清素可直接激活 5-HT3A阳性的迷走感觉神经元，增强神经敏化和咳嗽，因此建立了一条连接哮喘炎症、气道高反应性和咳嗽的ILC2–血清素神经免疫通路。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.08.004

制版人： 十一

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