暨南大学药学院教授陆小云：“理性设计”创新药，在未知中寻找答案

“原创小分子新药，就好比在浩瀚无边的化学宇宙当中，寻找一颗适合居住的星球。”在暨南大学药学院教授、第四届全国创新争先奖获得者陆小云看来，新药研发就是这样一场漫长的寻找之旅。在理论上，有机小分子化学空间规模达到1060级别，远超宇宙恒星总数。从无数化合物中找到一个真正有希望成为药物的分子，要经历活性、选择性、药代、毒性等重重考验，最终走到临床的只是极少数。

十多年里，陆小云一直在寻找这样的“星球”。如今，JND5932和TB47两个小分子创新药已进入临床研究，一个用于抗肿瘤，一个用于抗耐药结核。从制药工程到药物化学，从科研院所到高校，她也从专注个人科研走向人才团队建设。这些选择，串起的不只是一个科学家的科研道路，也是一代中国药学人从“经验式制药”走向“理性设计药”、从跟随走向原创的探索。

“药物设计是创新药物研发的源头”

陆小云的本科专业是制药工程。彼时，中国制药业已经具备较强的生产能力，解决的是如何把药生产出来的问题。读博时，她转向药物化学，开始更多接触靶点—蛋白结构、先导化合物发现等工作。

接触得越深入，她越清楚地意识到，真正决定创新药源头的，是能不能针对疾病驱动的靶标理性设计出全新的化学分子。“国内很多药物可以实现生产，但源头的全新分子设计、靶点原创突破是短板，很多关键新药依赖进口。”陆小云回忆。也正是在这一阶段，她逐渐形成了一个清晰的判断：“理性设计药物是实现药物源头创新的一种高效策略。”

这个判断，与当时中国医药产业的发展变化相互交织。随着中国从仿制药向创新药转型，过去能够“照着做”的能力已经不足以支撑更进一步的发展，药物研发需要向源头迈进。

对陆小云而言，这意味着科研方向的转变：不再满足于把已有的药做出来，而是要从分子设计开始，寻找过去没有的答案。

药物化学面对的是一条充满未知的路。一个从未存在过的分子能否有效，一个新的靶点能否真正转化为药物，没有现成答案，只能一次次尝试。

在读博和早期科研阶段，她对这种未知有了更直接的体会——从靶点到先导化合物发现与优化，每一步都是科学假设与实验验证的反复迭代，也是药物研究的关键节点。这种感受，让她更加确信自己当初的判断。此后，这个方向也成为她长期科研道路上的重要起点。

“教研相融，培养药学人才”

在中国科学院广州生物医药与健康研究院的6年里，陆小云能够专注于新药分子研发。中国科学院提供了良好的科研平台，但随着研究深入，她看到，新药研发周期长、环节多，仅靠实验室里的少数研究者，很难走得更远。

2016年，她调入暨南大学。这里既有科研平台，也有完整的药学人才培养体系和成果转化条件。在陆小云看来，高校能够把科研、人才培养和成果转化放在同一条链条上。

做科研的同时，她开始更加重视另一件事：培养能够持续投身新药研发的药学人才。

她把一线科研中的真实经验带进课堂。面对本科生、研究生，她不只讲书本上的成熟理论，也会把药物研发中真实发生过的成功与失败的案例带给学生，让他们看到一项新药从研究走向临床究竟要经历什么。这份认真，也让她获得了第五届全国高校教师教学创新大赛二等奖。

课堂上的提问，有时也会反过来促使她重新审视自己的研究。有一次，一名学生提出了一个问题：“候选药物分子在体外细胞实验与动物模型上活性表现优异，但推进到临床阶段却大多遭遇失败，是不是科研人员过度聚焦分子层面的活性数据，而忽视了真实患者的临床需求与实际应用场景？”

这个问题让陆小云印象很深。她反观实验室既往的部分研究，发现确实存在一定程度脱离真实临床需求的倾向。过去的药物设计更多从分子、靶点、细胞和动物层面出发，而对临床尚未满足的治疗需求考虑不足。这次反思，也逐渐进入她后来对科研项目的思考：如果在项目立项之初就锚定真实临床问题，以临床需求倒推药物研发，从源头甄别、确证有效靶点，同时兼顾成药性、给药场景和患者实际治疗诉求，或许能够提高新药研发的成功率。

她把这个思考带到了课题组组会上，提醒团队主动加强和临床医生的交流对接，避免单纯追求体外和动物层面的漂亮数据，真正做到“从临床中来，到临床中去”。

“新药研发不是少数人的事业。教学投入，本质是在为源头创新储备后备力量。”在陆小云看来，药学学科最终要服务国家生物医药产业，持续输送人才。科研的边界在她这里慢慢向外延伸：不仅要找到新的分子，也要让更多年轻人有机会参与新药研究；不仅要做出科研成果，也要推动成果走向应用。“想到我们的研究未来能够帮助到患者，就是我坚持下去的最大动力。”陆小云说。

从科研院所到高校，她改变的不只是工作地点，她开始把“如何持续设计创新药”的问题，放在“如何培养人、建团队、促转化”的更大坐标中思考。

“不能只追热点，要从临床需求研发新药”

科研选择没有标准答案。对于创新药而言，热门赛道意味着更多关注，也意味着更激烈的竞争；一些看似冷门的方向，却可能对应着尚未得到满足的临床需求。

抗肿瘤药物是创新药研发的重要方向，但耐药一直是临床治疗面临的难题。患者使用药物一段时间后，肿瘤可能再次进展，原本有效的治疗由此面临新的挑战，这成为JND5932研发的重要出发点。“临床上很多患者用药后复发，现有药物解决不了，倒逼我们跳出传统ATP竞争性抑制剂结合模式，开发新一代可以对抗耐药的激酶抑制剂。”陆小云说。

JND5932从分子骨架设计到获得临床批件，这条路走了6年。早期苗头化合物虽然活性达标，但激酶选择性并不理想，多次结构改造仍难以突破，她一度怀疑这条骨架是否走得通。那段时间，她没有放弃，也没有单纯闷在实验室里硬撑。她组织课题组调研文献，复盘构效关系，逐条梳理失败数据，从反面数据中寻找优化策略和线索。最终，团队确证了提升分子成药性的突破口，研究得以继续推进。

后来的挑战依然不少。体外细胞活性好了，体内暴露又不足，团队反复进行合成改造。到了成果转化阶段，还要面对临床前评价、资金和资源等一系列现实考验。

一次次调整，一次次验证，直到这条路终于走到了临床。2023年，JND5932获得拿到中国NMPA与美国FDA的临床许可，同年正式启动Ⅰ期临床，成果以超3亿元的里程碑合同金额转让给企业，进入产业化开发阶段。

与此同时，陆小云还在做另一件看起来没有那么“热门”的事。

抗结核药物研究是她从博士阶段就延续下来的方向。结核病在公众视野中似乎已经远去，但耐多药结核仍是现实的公共卫生问题。真正让她下定决心投入全新机制抗结核候选药物研发的，是钟南山院士在一次呼吸实验室年会上的发言。

当时，钟南山院士表示，国内耐药结核患者基数庞大，但新药研发投入不足，大量普通耐药结核患者缺少安全、低毒的全新药物。这一群体，很容易被新药研发浪潮所忽视。

听完这番话，陆小云意识到，药物化学家不只是做分子、发论文，更要回应临床未被满足的需求。“做新药不能只追热点肿瘤靶点，也要看见被忽视的患者群体。”她下定决心，团队要投入力量布局全新机制抗结核候选药物TB47，为这一类被忽视的患者寻找新的治疗出路。目前，TB47已进入临床研究。

JND5932与TB47，一个来自抗肿瘤领域的耐药难题，一个回应耐药结核患者的治疗需求，看似是两个不同的研究方向，背后却有着相通的科研逻辑：都聚焦临床耐药难题，围绕肺部重大疾病展开探索。对陆小云而言，做药不仅是寻找新的分子，更是希望让科研真正回应临床需求，为患者寻找新的治疗路径。

回望十多年的科研道路，陆小云依然把新药研发看作一场漫长的寻找。化学空间如此浩瀚，找到一颗真正适合“居住”的星球，需要经历无数次尝试，也意味着要接受一次次失败。

JND5932和TB47走进临床，是已经找到的答案，却不是寻找的终点。获得第四届全国创新争先奖后，她说，这份荣誉属于整个团队，也属于一路同行的临床专家和成果转化伙伴。“国内创新药进步很快，但first-in-class药物依然稀缺，我们还有很长的路要走。”

对于刚刚踏上科研道路的年轻人，她给出的建议也很朴素：不要因为一次失败就怀疑方向，敢于设定远大的目标，也要踏踏实实做好每一次实验、走好研究的每一步。“时间会回馈踏实的付出。”

个人简介

陆小云，暨南大学药学院教授、副院长，入选教育部重大人才工程项目、国家自然科学基金青年项目（B）、863计划青年科学家、广东省卓越青年团队负责人等。她聚焦临床耐药难题，长期从事激酶抑制剂类抗肿瘤药物和新型抗结核药物研发；主持研发的JND5932和TB47两项1.1类新药候选物均已转让企业并进入临床研究，参与研发的2项抗肿瘤药物已在中国获批上市。她先后主持科技部重点研发计划、国家自然科学基金等项目26项，在J Med Chem （35篇）、Angew Chem Int Ed、J Am Chem Soc、Proc Natl Acad Sci等发表SCI论文110余篇，获授权发明专利40余项；担任Eur J Med Chem副主编，兼任广东省药学会药物化学专业委员会主任委员、中国药学会药物化学专业委员会委员等，入选Elsevier全球前2%顶尖科学家榜单，曾获第四届全国创新争先奖状、第五届全国高校教师教学创新大赛二等奖等，主编和参与药物化学相关教材和英文专著10部。

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编辑 | 周帅

图片 | 受访者提供

审核 | 冯海波 刘肖勇