Curtius重排反应（Curtius Rearrangement）：千“酸”易买，一“胺”难求！

酰胺键的应用在实际工作中屡见不鲜，而酸与胺的来源各异，由于羧酸的化学性质较为稳定，市售选择也比较广泛，相对更容易获得，但胺就不一样了，通常是需要自己合成的。今天主要分享胺的来源形式之一—Curtius重排反应。该反应非常经典，在实际运用中更是历久弥新。因此，对于该反应中的许多细节，有必要熟悉掌握，这样可以少走许多弯路。

Curtius重排指烷基、芳基和烯基取代的酰基叠氮化合物受热发生脱氮重排生成异氰酸酯，后者分别发生水解、醇解和胺解等生成胺、氨甲甲酸酯和取代脲等。如：

但在实际工作中遇到更多的情况是：如果将羧酸做成酰氯，再转为酰基叠氮化合物，比较麻烦，而且会涉及剧毒试剂且具有高爆炸风险的叠氮钠的使用，对于没有剧毒化学品资质的平台来说较为苛刻。那么，是否存在其他可替代方案呢？此时，叠氮磷酸二苯酯(DPPA)就可以完美扮演叠氮钠的角色，其相较于叠氮钠来说，不仅化学性质更稳定，而且叠氮化效果同样高效。

DPPA，CAS为26386-88-9，常温下为淡黄色液体，通常置于冰箱中低温保存。其介导的是改良Curtius重排，也是实验室中使用非常广泛的方法之一，常用于将芳香羧酸转化为Boc保护的胺（氨基甲酸叔丁酯），此时只需再用酸将Boc脱掉（脱除策略见），即可得到文章开头所提及的原料来源之一—胺。

简要介绍一下DPPA介导的反应机理：整个转化分为三步，一锅完成：

第一步：酰基叠氮的形成
芳香羧酸首先与三乙胺成盐，然后与DPPA反应。DPPA中的叠氮基（-N₃）被转移到羧基上，生成酰基叠氮中间体（R-CO-N₃），同时释放出二苯基磷酸盐副产物。

第二步：Curtius重排（关键步骤）
酰基叠氮受热后发生重排，脱去一分子氮气（N₂），同时羧基碳上的芳基（R）迁移到氮原子上。这个协同过程将羧酸衍生物转化为异氰酸酯中间体（R-N=C=O）。

第三步：捕获与保护
反应体系中存在的叔丁醇（t-BuOH）作为亲核试剂，立即进攻高活性的异氰酸酯，生成最终产物—Boc保护的芳胺（R-NH-Boc）。

该策略为“一锅法”反应，反应结束后，可以直接浓缩，然后做纯化处理，简单高效。但在实际工作中，羧酸底物的不同会导致此重排反应的效果出现差异，同时伴随不少副产物的生成，主要有以下几种：1.二苯基磷酸盐：这主要是来自DPPA的副产物，每个DPPA分子释放一个二苯基磷酸根，通常溶于水相被洗掉；2.对称脲：这是反应中间态异氰酸酯+胺反应的副产物，当水存在时，异氰酸酯水解成胺，胺再与另一分子异氰酸酯反应生成脲；3.Boc脱除产物：这是因为，当温度过高（>100°C）或酸性副产物积累时，Boc基团可能热不稳定而脱落，此时得到的胺，也就是想要的结果，这是最理想的状态，直接省去脱保护了。实践过程中，单纯使用叔丁醇作溶剂时，甚至会发现有微量羧酸原料转变为酰胺的MS信号，哪怕延长反应时间也无济于事，对此小编是百思不得其解，不知可否有巨佬能分析一二？

此外，可能有小伙伴会问，为什么有些反应需要额外添加Boc₂O？

这是因为，添加Boc₂O（二碳酸二叔丁酯）并非Curtius重排的标准操作，主要出现在以下几种情况中：

1.捕获不稳定的胺：某些芳基异氰酸酯生成的胺中间体不稳定，会与未反应的异氰酸酯发生副反应。Boc₂O可以及时保护生成的胺，防止其参与副反应。

2.提高Boc保护效率：在叔丁醇用量不足或反应体系中存在竞争性亲核试剂时，额外添加Boc₂O可确保胺被充分保护。

3.抑制副产物脲：当反应温度过高或时间过长时，异氰酸酯会与水或未反应的胺反应生成对称脲副产物。而Boc₂O的加入，可竞争性地捕获胺，减少脲的生成。

在做该反应时，如何避免副产物？

1.严格无水操作：这是避免脲副产物的最关键措施。所有溶剂（叔丁醇、甲苯等）和试剂需干燥处理，反应在惰性气氛下进行。

2.控制反应温度：Curtius重排通常在80-100°C进行。温度过低反应不完全，过高（>100°C）则可能导致Boc脱除或更多尿素生成。

3.优化Boc₂O用量：若需添加Boc₂O，使用1.05-1.1当量（相对于羧酸）即可，过量会促进双保护副产物。

4.控制反应时间：通过LC-MS或TLC监测反应（可参见以及），原料消耗后立即停止加热，避免延长反应时间导致副产物积累。

5.叔丁醇同时作溶剂：在许多文献中，叔丁醇既作为反应物（提供Boc的叔丁基来源）也作为溶剂使用，可减少其他溶剂引入的杂质。

反应案例1

To toluene (30 mL) were added 5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid (5.00 g, 20.6 mmol), N,N-diisopropylethylamine (4.3 mL, 24.7 mmol), DPPA (6.36 g, 22.7 mmol) and tert-butanol (25 mL), and the mixture was heated under reflux for 10 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed with diluted hydrochloric acid, diluted aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (6.27 g, yield 97%) as a pale-yellow oil. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ(ppm) 1.44 (s, 9H), 3.20 (t, J=8.7, 2H), 4.55 (t, J=8.7, 2H), 7.12 (d, J=1.5, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).

反应案例2

A mixture comprising 5-methoxy-1,2,3-benzothiadiazole-6-carboxylic acid (27 g, 130 mmol), tert-butanol (500 mL), triethylamine (30 mL) and DPPA (35 g, 127 mmol) was refluxed for 4 hours, then cooled and concentrated. The residue was purified by chromatography to give 30 g (84%) of the compound.

两个反应案例使用了不同的碱DIPEA和TEA，其中案例1还使用了甲苯和叔丁醇的混合溶剂，这是正常现象，实际工作中还可能使用别的超干溶剂替代。对于芳香羧酸的Curtius重排制备Boc-芳胺，推荐的起始当量为：

羧酸 (1.0 equiv), Et₃N (1.1 equiv), DPPA (1.1 equiv), t-BuOH (大过量/溶剂)。

如果反应规模较大或底物较难反应，可将DPPA和三乙胺适当提高至1.2-1.5 equiv。反应温度通常控制在80-90°C，时间从数小时到过夜不等。

切记：做此反应的羧酸原料必须确保纯度足够，否则会干扰实验结果，从而影响判断；小试时，尽量一开始不要直接过夜，可短时间内监测反应进程，反应时间过长未必是好事。

总之，千“酸“易买，一“胺“难求，本文分享以DPPA介导的Curtius重排，是将芳香羧酸转化为Boc保护芳胺的经典一锅法策略，主要过程是：羧酸→酰基叠氮→异氰酸酯→Boc-芳胺→芳胺，其核心是异氰酸酯中间体的生成与捕获，最大风险是体系中微量水导致的对称脲副产物，严格无水操作是成功的关键。

参考资料：

1.汪秋安. 高等有机化学（第3版）

2.Name Reactions-A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications (Fifth Edition), page 188

3.MITSUBISHI TANABE PHARMA - US2012/196824, 2012, A1

4.BAYER PHARMA - WO2015/181104, 2015, A1