诺奖风向标指向GLP-1，但核心候选者已离世，谁将站上诺奖领奖台

2026年引文桂冠生理学或医学奖揭晓，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的发现与应用斩获殊荣，可谓众望所归。GLP-1也是近年来诺贝尔奖呼声最高的突破性成果之一。然而，该领域的奠基者乔尔·哈贝纳已于2025年底离世，而他在世时几乎获得了所有GLP-1相关奖项。诺奖规则不授予逝者，因此这一变故打破了原有的竞逐格局。如果诺奖颁发给GLP-1，谁将获奖？

撰文 | 郭晓强（河北体育学院运动人体科学系）

近日，素有“诺贝尔奖风向标”之称的2026年引文桂冠奖正式揭晓，其中生理学或医学领域的三位获奖者（也是此前最受关注的一组候选人），分别是加拿大多伦多大学的德鲁克（Daniel Joshua Drucker）、丹麦哥本哈根大学的霍尔斯特（Jens Juul Holst）与美国洛克菲勒大学的莫伊索夫（Svetlana Mojsov），理由是“胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的鉴定、特性表征及其生物活性的系统研究”。

笔者曾在2025年诺贝尔生理学或医学奖的预测文章中提到，GLP-1的发现是当年呼声最高的候选成果，遗憾的是最终并未获得这一荣誉（《谁将问鼎2025年诺贝尔生理学或医学奖？》）。当时的预测名单共列出5位潜在贡献者，除了本次引文桂冠奖的三位候选人外，还包括哈佛医学院的哈贝纳（Joel Francis Habener）与诺和诺德公司的克努森（Lotte Knudsen），并判断当年获奖概率最高的组合是霍尔斯特、哈贝纳与莫伊索夫。而今年的引文桂冠奖名单中，哈贝纳的位置被德鲁克替代——原因是哈贝纳已于2025年底不幸离世，与诺贝尔奖规则类似，去世者会自动失去获奖资格。

本文将通过梳理哈贝纳的学术生涯，以及他在GLP-1发现过程中的核心贡献，进一步分析这项成果在2026年诺贝尔生理学或医学奖中的获奖前景。

哈贝纳（Joel Francis Habener，1937.6.29—2025.12.28）

一

两次机缘铺垫科研之路

1937年6月29日，哈贝纳出生于美国印第安纳波利斯，二战结束后举家迁居加利福尼亚州阿纳海姆，他的童年大部分时光都在这里度过。1960年，哈贝纳从雷德兰兹大学毕业，获得理学学士学位。由于始终怀揣医学理想，他选择继续深造，1965年顺利从加州大学洛杉矶分校医学院取得医学博士学位。

1967年，哈贝纳进入美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH），开展为期两年的DNA复制机制相关研究。彼时NIH的分子生物学研究正处于爆发阶段，几乎每周都有突破性的新发现诞生，浓厚的科研氛围彻底点燃了哈贝纳对基础研究的热情。在这段时间里积累的分子生物学技术，为他后续的内分泌领域研究打下了极其扎实的基础。

在此期间，哈贝纳结识了麻省总医院内分泌科主任约翰·波茨（John T. Potts, JR），对方向他发出了加入团队的邀请。恰好此时哈贝纳也拿到了NIH的专项基金，研究方向正是甲状旁腺激素的生物合成过程，二者研究方向高度契合。不过，他们遇到一个现实难题：当时的麻省总医院内分泌科，尚不具备开展分子生物学实验的硬件条件。机缘巧合之下，一位朋友将哈贝纳引荐给麻省理工学院的分子生物学家亚历山大·里奇（Alexander Rich），技术平台的问题迎刃而解，他的科研道路就此开始起步。

二

“丑鱼”带来的重大发现

1978年，哈贝纳在麻省总医院建立了自己的独立实验室，很快将糖尿病确立为核心研究方向。当时学界对血糖调控的机制已经有了较为全面的理解：正常生理状态下，葡萄糖会刺激胰腺分泌胰岛素，胰岛素再推动血液中的葡萄糖转运进入细胞，从而实现降血糖效果；而糖尿病患者要么胰岛素分泌不足，要么身体对胰岛素响应变差，最终陷入“血液里血糖泛滥、细胞内却缺能量”的矛盾状态。补充胰岛素是当时糖尿病治疗的主流方案，但科学家始终在探索更高效、更精准的替代思路——胰腺除了分泌降血糖的胰岛素，还会分泌升血糖的胰高血糖素，抑制胰高血糖素的过度作用，自然成了极具潜力的糖尿病治疗新方向。

当时正值基因工程与重组DNA技术的快速发展期，哈贝纳决定借助这些新兴技术，直接克隆出编码胰高血糖素的基因。他最初选定大鼠胰腺作为常规研究材料，却遇到了一项重大挑战。资助该项目的NIH，在全面评估重组DNA技术的伦理与生物安全风险期间，宣布暂停所有恒温动物相关的重组DNA研究。为了绕开这一限制，团队不得不开始大范围筛选符合要求的替代实验材料。

一次机缘巧合，哈贝纳实验室的一位成员认识了当地一位渔民，这位渔民常年为多家科研机构提供实验样本。最终团队选定了一种鮟鱇鱼（美洲鮟鱇，Lophius americanus）作为研究对象。这种鮟鱇鱼的优势十分突出，它在渔业中属于低价值杂鱼（样子还有点“丑”），捕捞后通常会被直接扔回海中，获取成本几乎可以忽略不计，而且体型足够大，能轻松收集到足量的胰腺组织样本；最关键的是，鮟鱇鱼属于冷血动物，完全不在当时NIH的研究禁令限制范围内。后续实验还意外发现了一个额外优势：大鼠胰腺的内分泌组织和外分泌组织是混杂在一起的，分离难度较高，而鮟鱇鱼胰腺的两类组织完全分离，让mRNA、肽类激素及其前体的提取工作效率提升了数倍。

鮟鱇鱼（anglerfish），中文也称琵琶鱼。哈贝纳使用的是美洲鮟鱇（左）；更有特点的是深海鮟鱇鱼（右），它们的背鳍特化成拟饵，可以发光，所以很多人也叫它灯笼鱼。不过，灯笼鱼（lanternfish）一般指另外的物种。图源：Crystal Hiltz；Masaki Miya/Wikipedia Commons

1982年，哈贝纳团队对鮟鱇鱼胰岛细胞来源的mRNA进行系统分析后发现，胰高血糖素并非直接合成得到，而是先翻译出一段更长的前体蛋白，经过精准剪切后才生成成熟的胰高血糖素。这一发现首次清晰揭示了胰高血糖素的翻译后加工过程，深化了学界对这类激素合成机制的理解。而真正让所有人意外的是，他们在胰高血糖素前体的序列里，发现了一段和胰高血糖素高度同源的未知序列，团队将其命名为“胰高血糖素样肽”（glucagon-like peptide, GLP）[1]。

随后在包括仓鼠、大鼠和人在内的多种哺乳动物中得到验证，并且发现这类同源序列并非一种，而是存在两个独立的编码片段，因此它们被重新命名为GLP-1和GLP-2[2]。很快，科学家在人类以及几乎所有哺乳动物的基因组里，都找到了对应的同源序列。GLP-1的发现完全超出了哈贝纳最初的研究预期，而后续针对它的功能探索，最终为整个代谢疾病领域开辟了一个前所未有的全新领域。

三

锁定GLP-1的活性核心

1984年，年轻的德鲁克加入哈贝纳的实验室，接手GLP相关的功能研究，同时团队联合多肽领域的资深专家莫伊索夫共同推进项目。最初的基因序列显示，GLP-1的完整形式包含37个氨基酸，但多个团队测试后发现，这条全长多肽几乎没有明显的生理活性，这意味着GLP-1背后，还藏着尚未被揭开的关键秘密。

莫伊索夫凭借极其娴熟的多肽合成技术，人工制备出了不同长度的GLP-1片段，其中GLP-1(1-37)和GLP-1(7-37)是最核心的两个，同时她还制备出了能特异性识别不同GLP-1片段的抗体，实现了不同形式GLP-1的精准区分。借助免疫组化技术，团队最终确认，大鼠肠道内分泌细胞天然合成并分泌到体内的，并不是全长37个氨基酸的GLP-1，而是从第7位氨基酸开始截短的GLP-1(7-37)。

随后德鲁克在体外大鼠胰岛细胞系（胰岛素瘤细胞）实验中证实，GLP-1(7-37)可以显著促进胰岛素的基因表达和蛋白分泌[3]；莫伊索夫则在离体灌注大鼠胰腺实验中验证，注射GLP-1(7-37)后，可特异性升高胰岛素含量[4]。后续人体实验进一步证实，GLP-1(7-37)具有治疗糖尿病的潜力。几乎同时，丹麦的霍尔斯特也取得了类似发现（关于详细发现过程见参考文献[5]）。至此，科学界终于明确了真正具备生理活性的GLP-1形式（并非完整肽段，而是前面6个氨基酸去掉的缩短版本，这是这项突破的核心所在），之后进一步确定体内生理活性的GLP-1最后一位氨基酸（37位）还存在酰胺修饰，实际应用中为简便通常直接写为GLP-1。这一突破直接为后续诺和诺德、礼来等多家跨国制药企业的GLP-1类新药开发，奠定了理论基础[6]。在整个过程中，哈贝纳作为实验室负责人，始终把握研究方向、协调相关资源，为关键问题的突破发挥了不可替代的领导作用。

GLP-1活性形式的加工过程

四

席卷全球的医学革命

GLP-1生物活性的阐明，直接开启了代谢疾病药物研发的黄金时代，相关医学成果造福全球数亿患者，带来显著健康获益。以司美格鲁肽为代表的一系列GLP-1类药物上市后，不仅彻底革新了2型糖尿病的临床治疗方案，还在肥胖症的治疗中展现出了远超传统药物的效果。后续大量研究进一步证实，这类药物在心血管疾病（心肌梗死、动脉粥样硬化）、糖尿病肾病、代谢性肝病以及慢性炎症等多个领域，都展现出了极高的潜在治疗价值[7,8]。

哈贝纳等几位在GLP-1发现过程中做出关键贡献的科学家，也因此收获了生命科学与医学领域几乎所有的顶级大奖（见表1）。

表1 几位在GLP-1发现过程中做出重要贡献科学家的获奖情况

五

GLP-1的发现，能否问鼎2026年诺奖？

从上述梳理不难看出，GLP-1相关发现的学术价值和临床影响力早已达到诺贝尔奖级别的公认标准。除沃尔夫医学奖，表中2025年之前的奖项哈贝纳均已获得。德鲁克独享沃尔夫医学奖，表彰他“阐明肠内分泌激素的机制及其治疗潜力方面的开创性工作”，重点强调了他对GLP-1、GLP-2和DPP-4的生物机制的发现。结合诺贝尔奖最多同时授予3人的规则，目前存在两种可能性较高的授奖方案：

第一种是单独为GLP-1的发现成果授奖，在哈贝纳离世之后，当前呼声最高的获奖组合就是霍尔斯特、莫伊索夫与德鲁克，由德鲁克替代原本哈贝纳的位置。在GLP-1的突破性研究进程中，德鲁克的核心贡献是通过体外细胞实验，直接证实了经过剪切的活性形式GLP-1，能够特异性刺激胰腺β细胞合成并分泌胰岛素；而GLP-1活性缩短版的分子结构鉴定，主要来自霍尔斯特与莫伊索夫各自独立完成的平行研究，哈贝纳则在GLP-1相关基因的最早发现、整个研究方向把控与关键推进过程中发挥了主导作用。除此之外，德鲁克的另一项重要贡献，是上世纪90年代以来，带领团队完成了对GLP-1/GLP-2的生理功能与药理机制的系统性探索，奠定了整个领域的研究框架。从科学贡献来看，德鲁克的获奖资格几乎没有争议，但如果从诺贝尔奖始终优先遴选“最核心原创性突破”的评选原则出发，他依然存在落选的可能性。

第二种是GLP-1的发现和另一项重量级成果共享当年的诺奖，瘦素（leptin）的发现就是一个非常合适的候选。瘦素领域的两位核心贡献者弗里德曼（Jeffrey Friedman）和科尔曼（Douglas Coleman）曾共同获得2010年拉斯克基础医学奖。科尔曼已经离世，如果将两个代谢领域的重磅成果合并授奖，完全可以形成弗里德曼一人获得瘦素相关的半奖，另一半由霍尔斯特与莫伊索夫共享的均衡分配方案。参考2024年诺贝尔化学奖同时授予两个相对独立成果的先例（蛋白质设计和蛋白质结构预测），在每年诺奖候选成果众多的背景下，这种分配方式完全具备可行性。

总而言之，即便哈贝纳已经离世，GLP-1相关发现的硬核实力依然足够强劲，它依旧是2026年诺贝尔生理学或医学奖最具竞争力的热门候选。

参考文献

[1] Lund PK, Goodman RH, Habener JF. Pancreatic pre-proglucagons are encoded by two separate mRNAs.J Biol Chem, 1981, 256(13):6515-6518.

[2] Lund PK, Goodman RH, Dee PC, Habener JF. Pancreatic preproglucagon cDNA contains two glucagon-related coding sequences arranged in tandem.Proc Natl Acad Sci USA, 1982,79(2):345-349.

[3] Drucker DJ, Philippe J, Mojsov S, et al. Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proc Natl Acad Sci USA, 1987, 84 (10): 3434–3438.

[4] Mojsov S, Weir GC, Habener JF. Insulinotropin: glucagon-like peptide I (7-37) co-encoded in the glucagon gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas. J Clin Invest, 1987, 79 (2): 616–619.

[5] 郭晓强.从肠促胰岛素发现到神奇减肥药诞生.科学,2024,76(6):42-46+69.

[6] Drucker D J. The GLP-1 journey: From discovery science to therapeutic impact. J Clin Invest, 2024, 134(2): e175634

[7] Friedman JM. The discovery and development of GLP-1 based drugs that have revolutionized the treatment of obesity.Proc Natl Acad Sci USA, 2024, 121(39):e2415550121.

[8] Ardehali H. Joel Habener, Svetlana Mojsov, and Lotte Bjerre Knudsen awarded Lasker prize for pioneering work on GLP-1.J Clin Invest, 2024, 134(19):e186225.

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