浙江
近日，浙江大学医学院马欢团队在Neuron发表了题为《A miR-10a-5p-γCaMKII axis links periphery-to-brain signaling to cognitive vulnerability during female midlife》的研究，他们围绕女性中年认知脆弱的外周至脑信号展开工作，结合人群转录组、人脑尸检样本、小鼠模型和细胞实验，追踪到脾与脑之间的miR-10a-5p-γCaMKII通路。女性进入中年后，记忆和执行功能衰退更明显，阿尔茨海默病（AD）风险也高于同龄男性，背后的分子机制仍不清楚。
研究团队在人类GTEx数据中看到，中年女性脑和脾的CDKN1A表达升高，p21和SA-β-gal在脑皮层及脾中高于同龄男性，小鼠中年雌鼠也出现同样趋势。他们发现中年雌鼠脾和脑的miR-10a-5p升高，外周血中也能检测到这种变化，静脉注射标记的miR-10a-5p会进入脾来源细胞外囊泡并到达皮层。外周给予不跨血脑屏障的miR-10a-5p拮抗剂，可以降低脾和皮层miR-10a-5p，减少皮层SA-β-gal和衰老标志物，脾切除也降低皮层miR-10a-5p。
在脾中，中年雌鼠Rbmx启动子CpG甲基化降低，H3K27me3减少，RBMX蛋白升高，RBMX能结合甲基化miR-10a-5p并促进其成熟；脑内RBMX没有同步升高，脑miR-10a-5p更多依赖外周输入。miR-10a-5p直接结合CAMK2G的3'UTR，抑制γCaMKII表达，中年雌鼠脾和皮层γCaMKII降低，并且与miR-10a-5p水平负相关。γCaMKII下降伴随线粒体钙升高、ROS增加、膜电位异常和细胞衰老，恢复γCaMKII能减轻这些变化。
功能实验显示，抑制miR-10a-5p或回补γCaMKII可改善中年雌鼠记忆，在5×FAD雌鼠中脑室注射拮抗剂增加皮层γCaMKII，减少SA-β-gal和Aβ1-42斑块，并改善新物体和新位置识别。人AD患者来源基底前脑胆碱能神经元中，抑制miR-10a-5p同样提高γCaMKII，降低SA-β-gal和Aβ1-42。研究团队把中年女性脑和脾的衰老、脾来源miR-10a-5p入脑、γCaMKII抑制和线粒体功能障碍连成一条通路，为女性中年认知脆弱和AD早期干预提供了外周靶点。
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