浙江
2026年9月25日，华中科技大学同济医学院附属同济医院周琼团队联合武汉市肺科医院黄海、杨澄清团队，在《Nature Communications》在线发表题为《SIRPy Promotes CD8+ T cell exhaustion via metabolic-epigenetic reprogramming in tuberculous pleural effusion》的研究。结核性胸腔积液是肺外结核常见表现，临床诊断依赖侵入性检查，现有标志物难以反映局部T细胞功能。研究团队用高通量细胞因子阵列、单细胞测序、流式细胞术、代谢物示踪和表观组学，发现SIRPγ在结核性胸腔积液中升高，并作为CD8+ T细胞耗竭的调节因子，通过代谢与表观重编程参与疾病进程。
研究团队先比较结核性胸腔积液和恶性胸腔积液的蛋白谱，发现SIRPγ水平显著升高，其诊断曲线下面积为0.9037，灵敏度84.09%，特异度90.00%。他们把SIRPγ与腺苷脱氨酶浓度相乘，联合指标在训练队列的曲线下面积达到0.9585，灵敏度93.18%，特异度92.50%。在包含恶性胸腔积液、肺炎旁胸腔积液和其他胸水的验证队列中，SIRPγ曲线下面积为0.9481，联合指标达到0.9732，结核病灶周边和抗酸染色阳性标本的SIRPγ表达更高，并且SIRPγ与乳酸脱氢酶呈正相关。
单细胞测序和流式分析显示，SIRPγ主要表达在T细胞，结核性胸腔积液中SIRPγ阳性CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和NK细胞比例高于恶性胸腔积液。SIRPG富集在耗竭T细胞亚群，并沿分化轨迹向末端耗竭状态升高，同时伴随HAVCR2和CTLA4上调。SIRPγ阳性CD8+ T细胞表达CTLA-4、TIM-3、PD-1和TIGIT更高，产生IFN-γ、TNF、颗粒酶B和IL-2更少，阻断SIRPγ后抑制受体下降，细胞因子产生和增殖能力恢复。
代谢和表观分析显示，SIRPγ阳性CD8+ T细胞上调甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢通路，PHGDH表达和丝氨酸水平升高。CD47与SIRPγ结合后激活PI3K/AKT/mTOR通路，促进PHGDH表达，抑制PHGDH或饥饿丝氨酸/甘氨酸会降低抑制受体并增强效应功能，SAM回补能逆转这些变化。SAM处理增加H3K4me3修饰和NFATC2位点染色质可及性，NFATC2结合PD-1、HAVCR2、TIGIT、CTLA4、TOX和IRF4启动子，环孢素A抑制NFAT后SAM诱导的耗竭表型被削弱，TCR钙信号与这一过程协同作用。
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