全球首次！中国医生成功治疗狼疮

中国医生利用创新的TCE疗法，成功治疗了12名重症或难治性SLE患者，60%的患者得到完全临床缓解。

撰文 | 凌骏

在系统性红斑狼疮（SLE）的治疗上，我国科学家团队再次实现突破性进展。

9月10日，《自然·医学》发布重磅研究成果，中国医生利用T细胞衔接器（TCE）双抗疗法，成功治疗了12名重症或难治性SLE患者。

这也是全球范围内，首次将靶向CD19的TCE技术，推进至自身免疫病的临床试验阶段。

该研究由华中科技大学同济医学院附属协和医院（下称：武汉协和医院）风湿免疫科主任李秋柏教授团队领衔。他告诉“医学界”：“患者恢复情况非常好，SLE疾病活动评分下降，症状也得到了改善，60%的患者实现了完全临床缓解。”

事实上，此前火热的CAR-T细胞疗法，已在难治性SLE中接连取得突破，但它需要提前采集、改造患者自身的细胞，制备周期长，成本高。而TCE作为一种双特异性抗体，能够实现标准化生产、直接现货使用。

“如果这条路径被证明可行，未来有望为更多SLE患者提供低成本、低风险的高效治疗手段。”李秋柏教授说。

影响数百万人的自身免疫病

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，影响着全球数百万人。它会对大脑、肺、肾脏、血液系统产生严重损伤，即便是在非急性发作期，患者也将长期被疲劳、皮疹、发烧、疼痛等症状折磨。

相关统计数据显示，我国约有100万例SLE患者，疾病负担居世界首位。目前，尚未有任何药物可以实现SLE的治愈，临床主要依赖定期使用激素、免疫抑制剂或生物制剂等疗法控制患者症状，尽可能诱导缓解并维持。

但长期使用激素、免疫抑制剂会导致一系列副作用。还有相当一部分患者，疾病会陷入“治疗—缓解—复发”的循环，减药后疾病复燃，只能重新再增加剂量。如此反复，进一步加剧了骨质疏松、白内障、感染等的风险。

此次团队探索开发的TCE双抗路径，被认为有可能打破这一循环，让患者的免疫系统重新建立稳态。

李秋柏告诉“医学界”，SLE发病的本质是人体免疫系统出现紊乱，患者的B细胞出现功能异常，“这些异常的B细胞，会大量产生攻击自身组织的抗体。其中，CD19是B细胞表面一个特征明确的标志物，也是近年来多个SLE前沿疗法共同瞄准的靶点”。

“而我们联合开发的TCE疗法，是一种双特异性抗体。它能一端锁定B细胞表面的CD19分子，另一端结合T细胞表面的CD3分子。T细胞本身具备杀伤能力，一旦被‘牵引’到B细胞旁边，就会被直接激活，完成对致病B细胞的清除。”李秋柏说。

根据此次发布在《自然·医学》的I期临床试验，研究共招募了12例重症或难治性SLE患者，他们此前大多经历过多种免疫抑制剂或生物制剂治疗，但效果均不理想。

而经过TCE治疗后，结果显示，12名患者的SLEDAI-2K疾病活动度评分，从基线的平均13.1分（重度疾病活动），降至6个月时的3.2分（轻度活动），1年后进一步降至1.7分（几乎无活动），日常激素用量平均减少了67%。

此外，治疗1年后，全部可评估患者均达到SRI-4临床应答标准，80%的患者维持在狼疮低疾病活动状态，60%实现DORIS缓解。“DORIS缓解是公认的，SLE领域最严格的一个‘缓解’判断标准，意味着患者病情几乎不再活动。”李秋柏说。

安全性方面，全部12例患者均未出现治疗相关的严重不良事件或死亡病例，也没有出现3级以上细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性。多数不良反应在几小时内，就能自行缓解。

“这是非常喜人的结果。即便是相比已经获批、临床用于治疗SLE的生物制剂，这个疗效数据也是相当亮眼的。”李秋柏告诉“医学界”。

但李秋柏同样表示，目前的结果只是小样本量的I期数据，无法直接和已经上市多年的药物进行疗效对比，未来还要推进更大规模的研究加以验证。

3名患者彻底停药

38岁的李女士（化名）是首批接受该疗法的患者之一。

据李秋柏介绍，大约在10多年前，李女士开始出现莫名的发热和面部红疹，并很快蔓延至面部、前胸和四肢。由于未能及时接受规范治疗，她的病情持续进展，脸部、双手皮肤逐渐紧绷、硬化。

2024年，李女士来到协和医院就诊，经过系统评估被诊断为“系统性红斑狼疮重叠系统性硬化症”。在接受了激素、免疫抑制治疗后，尽管皮疹、双下肢水肿有所消退，但蛋白尿仍未得到理想控制，提示疾病活动仍在持续。

走投无路之际，2024年7月，李女士正式入组本次临床研究。李秋柏告诉“医学界”，治疗后不久，李女士的病情便迅速得到控制。第9个月时，她的疾病活动度评分从12分降到了0分，尿蛋白转为阴性，彻底达到DORIS缓解标准。

更让团队意外的是，李女士同时合并的系统性硬化症也得到同步缓解，脸上、手上原本绷紧发硬的皮肤逐渐软化。

同年11月，另一位51岁的患者王女士也正式入组。王女士罹患SLE已有19年，病情始终难以稳定。但经过治疗，2个月后她的24小时尿蛋白就从1290毫克，降到了500毫克以下。6个月，王女士实现了临床缓解，此后一直保持稳定。

事实上，过去十多年间，TCE疗法已在多种血液肿瘤的治疗上大获成功，但针对自身免疫性疾病，它仍是一个“新鲜事物”，直到2024年，德国的科学家团队才首次报告了利用TCE，成功治疗6名严重多药耐药的类风湿关节炎患者。

李秋柏曾长期从事血液肿瘤的治疗，他告诉“医学界”：“血液肿瘤的本质，是造血系统中某一类细胞发生了恶性克隆增殖，其中不少正是B细胞这类免疫细胞本身出现了病变。”

“因此我们设想，用于治疗血液肿瘤、靶向恶性B细胞的TCE技术，是不是也能治疗SLE这类由致病B细胞驱动的免疫性疾病？”李秋柏说。

2022年12月，李秋柏从血液科转任风湿免疫科主任，负责学科各类前沿创新的科研主持工作。2023年，团队与本土药企正式展开合作，将TCE疗法从实验室推进至临床试验阶段。

武汉协和医院风湿免疫科团队

由于此前积累了TCE治疗血液肿瘤的丰富经验，本次研究中，李秋柏在沿用血液肿瘤领域既往给药剂量、不良事件预防等方案的基础上，进一步结合SLE患者的疾病特点，做了一些针对性的细节调整。

“最终结果超出了我们的预期。”李秋柏表示。

除了12名患者的总体疗效数据，“我们还在两名合并狼疮肾炎的患者中观察到，肾脏组织中的致病B细胞被彻底清除，免疫复合物沉积也随之消退。这是全球首次在组织层面，证明了TCE也能和CAR-T一样，实现深度的B细胞清除。”李秋柏说。

值得一提的是，据李秋柏透露，目前已有3名患者，停止了激素等药物的使用，停药持续半年以上，疾病并未出现反弹迹象，代表他们基本恢复了正常人的生活状态。

但也不是所有患者都产生了同样理想的反应。李秋柏坦言，研究中，有一名患者在第5个月出现了病情复发。“我们认为，这可能和当时B细胞清除得不够彻底，又同步减停了激素有关。”

战胜红斑狼疮的全新武器

为了进一步探索疗效背后的免疫机制，此次研究中，李秋柏团队还联合斯坦福大学的免疫学团队，对11例患者治疗前后的外周血单个核细胞进行连续单细胞测序，捕获了超过30万个免疫细胞。

结果显示，经过治疗后，患者体内不只是致病B细胞被清除，T细胞和髓系细胞也随之发生变化，过度激活的干扰素炎症信号得到了控制。这意味着治疗带来的影响，并不局限于B细胞本身，还涉及其他参与免疫反应的细胞类型。

论文总结道，这种跨越多种免疫细胞的连锁反应，在机制上和CAR-T治疗SLE有着高度的相似。“这就是我们一直很关心的问题——TCE的清除深度，到底能不能达到CAR-T的水平。”李秋柏告诉“医学界”。

事实上，此前学界认为，TCE疗法是直接利用患者体内原有的、长期遭受疾病影响的T细胞，而CAR-T经过了T细胞的体外筛选、扩增和质控等，疗效可能更为理想，能实现更深度的疾病缓解。

“但我们此次的研究表明，在某些患者、某些产品上TCE的清除深度，同样有可能达到很高，甚至不亚于CAR-T的水平。”李秋柏说。

这一发现至关重要。相比需提前清淋、个体化制备的自体CAR-T疗法，TCE可以直接取用、随时给药，不需要复杂的准备周期，副反应也更加可控。李秋柏认为，一旦这条技术路线走通，未来还可以探索在SLE早期就介入治疗，控制患者的症状和炎症反应，延缓疾病进展。

“很多SLE患者发展到晚期，脏器损伤已经形成，此时即便清除了致病B细胞，损伤也很难逆转。如果未来这类疗法的使用窗口能前移，安全性和疗效都有望进一步提升。”李秋柏说。

据李秋柏介绍，此次研究患者是通过静脉途径给药，团队还在同步推进皮下给药的队列研究，目前仍在招募患者，“如果皮下给药也可行，未来就有望直接在门诊进行治疗，降低了治疗的门槛”。

据了解，围绕着系统性红斑狼疮、系统性硬化症、炎性肌病和ANCA相关性血管炎等难治性自身免疫病，武汉协和医院风湿免疫科还在同步推进自体CAR-T、通用型CAR-T、干细胞等其他新型免疫治疗的研发。

“我们希望有一天，‘长期用药、反复复发’，不再是狼疮患者唯一的选择。”李秋柏说。

来源：医学界

校对：蔡 菜

运营：赵 静

责编：汪 航

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