上海
近日，东南大学附属中大医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“SPP1+ macrophage-induced CD74+ tumor cells promote adrenocortical carcinoma tumor thrombus via the SPP1/CD44/JAK/STAT signaling”，本研究中，研究人员对一名ACC患者的配对原发肿瘤、VTT尾部和VTT头部样本进行了整合单细胞RNA测序和空间转录组学分析，随后进行了体外和体内功能验证。本研究结果鉴定出一个在VTT头部区域富集的独特CD74肿瘤细胞亚群，功能实验表明，CD74通过激活JAK-STAT信号通路显著增强ACC细胞的迁移、侵袭和增殖能力。此外，空间和配体-受体分析显示，SPP1巨噬细胞通过SPP1-CD44轴与CD74肿瘤细胞密切相互作用。功能实验证实，巨噬细胞分泌的SPP1可增强CD74诱导的JAK-STAT激活及恶性表型。综上所述，研究人员发现CD74肿瘤细胞在SPP1巨噬细胞附近，受SPP1-CD44信号通路调控，驱动ACC进展，从而揭示了一条具有治疗潜力的全新机制轴。
肾上腺皮质癌生物标志物缺失下的诊疗困境与新型治疗策略探索需求
01
肾上腺皮质癌（ACC）由于缺乏广泛可用的生物标志物，通常在晚期才被发现，导致预后较差。目前根据“局部晚期和转移性肾上腺皮质癌治疗第一项国际随机试验”结果，米托坦单药治疗仍是复发性和转移性ACC的推荐标准疗法。米托坦常与细胞毒性化疗药物（如依托泊苷、阿霉素和顺铂）联合使用，但其疗效有限，且因显著的毒性反应，基于米托坦的治疗方案常被迫中断。由于该肿瘤具有耐药特性且缺乏有效的治疗靶点，迫切需要探索新的治疗方法以延长ACC患者的生存期。
CD74通过激活JAK-STAT信号通路驱动ACC进展和转移
02
为了剖析ACC肿瘤细胞的亚克隆异质性，我们对恶性细胞进行了单独的聚类和功能分析。在分离出肿瘤细胞后，无监督聚类识别出14个不同的亚群，且每个亚群的分布在不同区域间存在差异。拟时序分析揭示了肿瘤细胞的连续分化轨迹,表明该亚群是VTT头部区域的特征性肿瘤细胞亚群。基因表达分析显示，Mal-12亚群中CD74显著上调。空间转录组验证表明，表明Mal-12亚群中CD74的高表达具有空间特异性。为进一步验证ACC患者中CD74的表达，对ACC组织样本进行了免疫组化（IHC）分析。结果显示，与配对的邻近正常组织相比，CD74在肿瘤组织中呈高表达。为了研究CD74在ACC中的功能作用，我们分别在SW-13和H295R细胞中建立了CD74过表达细胞系，并通过Western blot验证了过表达效率。迁移实验表明，CD74过表达显著增强了SW-13和H295R细胞的迁移和侵袭能力。划痕实验进一步证实，CD74过表达的SW-13和H295R细胞表现出更高的伤口愈合率。此外，EdU掺入实验和克隆形成实验均证实CD74能有效促进细胞增殖。为探究CD74介导生物学效应的潜在机制，研究人员分析了Mal-12亚群中差异表达的基因。此外，进一步的蛋白质印迹实验显示，CD74过表达导致JAK2、磷酸化JAK2（p-JAK2）、STAT3和磷酸化STAT3（p-STAT3）的蛋白表达水平升高。随后研究人员进行了体内动物实验。IVIS成像结果表明，CD74的过表达促进了肿瘤生长和ACC的肺转移。免疫组织化学（IHC）染色证实，CD74的过表达伴随着Ki67表达的上调，免疫荧光（IF）染色显示，在CD74过表达的肿瘤中，JAK2和STAT3的表达显著增加。总的来说，体外和体内数据均表明，CD74是预防ACC转移的潜在治疗靶点。
结论
03
综上所述，本研究确定CD74是ACC肿瘤血栓转移的关键基因，并从单细胞和空间水平阐明了SPP1巨噬细胞与CD74肿瘤细胞之间SPP1-CD44配体-受体轴在ACC进展中的关键作用。这项研究深化了对ACC发病机制的理解，并为该疾病患者的临床治疗提供了新的见解。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/9/e016280
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