酰胺直接醇解新方法！兼容伯、仲、叔酰胺 ，收率高达99%

酰胺结构广泛存在于药物分子、天然产物中，是有机合成核心砌块与导向基团；酰胺 C–N 键官能化在制药、生物化学领域具备极高应用需求。但酰胺 C–N 键解离能高，直接断裂难度大。

现有酰胺选择性断裂 C–N 键转化为酯，挑战很大。传统酰胺醇解方法包括：1、氮原子预活化法，在酰胺N上引入 Boc、Ts、苯基等活化基团，需额外反应步骤与试剂，步骤经济性、原子经济性差，产生大量废弃物；2、酸碱促进醇解，仅适用于预活化酰胺或简单伯酰胺，底物适用范围窄；3、金属催化体系（Fe、Ni、Ce 等），存在重金属污染、后处理流程复杂问题，限制工业化应用；4、无金属氢键催化体系，仅能实现伯酰胺醇解，无法兼容仲、叔酰胺，普适性不足。

2025年，Shi-Zheng Liu 等人报道了四氟硼酸（HBF4）介导、在相对温和条件下实现酰胺直接醇解的新方法。该反应操作简便，为酰胺键向酯键转化提供全新路径，且化学选择性优异。该体系可适配种类广泛的伯、仲、叔酰胺，甚至合成难度较高的硫代酰胺，均能以极高收率完成酯化转化。此外，该转化无需外加溶剂，多数产物仅通过水洗即可完成分离提纯。【Org. Chem. Front.,2025,12, 5438-5444；https://doi.org/10.1039/D5QO00603A】

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模板底物：苯甲酰胺 1a、甲醇 2a（4.0 当量），路易斯酸 1.0 当量，标准时长 4 h。

路易斯酸种类筛选：1、仅HBF4体系，室温 24% 收率；升温至 100 ℃，收率＞99%；2、稀土三氟甲磺酸类路易斯酸（Sc、Bi、In、Yb），100 ℃最高仅92% 收率【Bi(CF3SO3)3】；3、GaF3完全无反应活性；4、硼系路易斯酸BF3⋅OEt2，收率 96%；不加路易斯酸无产物生成，证明路易斯酸是反应必需条件。

温度影响：HBF4体系随温度升高收率显著提升，室温（24%）→60 ℃（51%）→80 ℃（90%）→100 ℃（＞99%）溶剂效应：对比 DMF、甲苯、THF 三种溶剂，加入溶剂后收率全部下降（78%、64%、76%），无溶剂体系最优；甲醇自身兼作底物与溶剂。

反应时长：缩短至 2 h，收率降至 85%，确定最优反应时间 4 h。

路易斯酸用量：1.0当量HBF4转化效果最佳。

最终最优条件：酰胺 1 当量、醇 4 当量、1.0 当量 48 wt% 水溶液HBF4，无溶剂、100 ℃、搅拌 4 h。

底物适用范围一、芳香伯酰胺

标准无溶剂条件，产物水洗即可粗提纯，各类取代苯甲酰胺均实现高收率转化。

1）给电子取代基（对位甲基、叔丁基、甲氧基、氨基、羟基、3,4,5 - 三甲氧基）：收率87%–99%；其中对甲基苯甲酰胺、对氨基苯甲酰胺收率 99%、98%。

2）吸电子取代基（Cl、F、CF3、NO2、甲酯基）：收率91%–96%；氟、三氟甲基是药物、农用化学品关键官能团，该高收率合成路线具备实用价值；

3）稠环芳酰胺（2 - 萘甲酰胺）、杂芳酰胺：收率 94%–97%；

4）硫代苯甲酰胺：底物拓展至硫代酰胺，甲酯化产物收率 99%，是现有方法极少实现的底物类型。

官能团兼容性突出：氨基、酯基、羟基等活性基团不发生副反应，体现优异化学选择性。

二、脂肪族酰胺

涵盖芳烷基酰胺、直链脂肪酰胺、环烷基酰胺、含酮羰基脂肪酰胺。

苯乙酰胺：86% 收率；普通直链脂肪酰胺94%–97%；环己甲酰胺、戊酰胺位阻影响微弱，仍得到高收率酯；含酮羰基脂肪酰胺：化学选择性专一，仅酰胺发生醇解，酮基保留，产物收率 99%。

三、醇底物拓展

以苯甲酰胺为模板，醇底物 4 当量，兼容多种醇类亲核试剂。

1）伯醇：乙醇、正丙醇、正丁醇均可高效反应；

2）仲醇：异丙醇同样顺利发生醇解；

醇碳链长短对反应活性无明显负面影响，底物醇适用范围广。

四、 N-取代仲、叔酰胺

突破传统方法仅能处理伯酰胺的局限，各类N 取代仲酰胺、叔酰胺均高效转化为苯甲酸甲酯，收率 89%–99%。

含吗啉环、喹啉环取代酰胺（药物分子常见骨架）收率优异；证明该体系可用于复杂药物分子中酰胺结构的修饰改造，药物合成潜力巨大。

合成实用性验证

克级放大实验：7.0 mmol 苯甲酰胺放大反应，产物苯甲酸甲酯分离收率 96%，方法具备规模化制备潜力。

药物分子一步合成：商用酰胺原料直接醇解，一步制备医用药物苯佐卡因，收率 95%，简化药物合成步骤。

反应机理研究

19F核磁追踪实验：单独HBF4、单独酰胺核磁信号存在明显化学位移差异；混合后氟信号高场偏移，证明HBF4与酰胺发生配位；加入甲醇后氟信号低场偏移，说明HBF4可同时与酰胺、甲醇动态配位，协同促进酰胺 C–N 键断裂；产物苯甲酸甲酯与HBF4同样存在相互作用；粗产物核磁检测到F3B−NH3中间体信号，高分辨质谱 HRMS 佐证该中间体存在。

自由基对照实验：添加 TEMPO、BHT、1,1 - 二苯乙烯自由基捕获剂，反应收率无下降，证明反应非自由基机理。分步反应机理：

1、HBF4作为路易斯酸与酰胺氨基配位生成中间体 I，再与酰胺羰基氧配位形成中间体 II；

2、甲醇进攻中间体 II，形成三元配位复合物 III；

3、酰胺 C–N 键断裂，氨基转移至硼原子，醇氧与酰基碳形成新C–O酯键，得到中间体 IV；

4、HBF4结合氨基以F3B−NH3副产物脱离，释放目标酯产物。

实验操作

以苯甲酸甲酯 3a 合成为例：干燥 10 mL 反应管中加入 1.0 当量苯甲酰胺（0.50 mmol，60.5 mg）、4.0 当量甲醇（2.00 mmol，69.8 mg）、1.0 当量 48 wt% 水溶液HBF4（0.50 mmol，91.5 mg），无额外溶剂，搅拌磁子；100 ℃恒温搅拌 4 h；反应结束除去挥发性醇溶剂，粗产物经硅胶柱层析（石油醚 / 乙酸乙酯 = 12:1）纯化，得到苯甲酸甲酯产物；小量底物可直接水洗完成粗提纯，大幅简化分离操作。

作者开发了一套简便、实用、普适性强的酰胺酯化新方法。该方法采用廉价易得的四氟硼酸（HBF4）作为路易斯酸介导反应。该反应底物兼容性极强，可高效转化各类芳香、脂肪族伯、仲、叔酰胺（甚至硫代酰胺），以良好至优异的收率得到对应酯类化合物。

参考资料：HBF4-mediated direct alcoholysis of amides under mild conditions；Shi-Zheng Liu, Wen-Heng Liu, Yaotai Deng, Qiang Li, Ming-Yu Dou, Yu Cui and Jian-Min Dou；Org. Chem. Front.,2025,12, 5438-5444；https://doi.org/10.1039/D5QO00603A