PD-1/PD-L1、冷热肿瘤、免疫记忆，到底是怎么回事？

今年我最重要的科普项目之一，就是与中国抗癌协会免疫专委会的几十位专家展开了一系列对谈，一共聊了360个免疫治疗相关问题，尽量把专业内容讲得深入浅出。今天分享文字版节选第一篇，视频版在小红书、抖音、视频号均可查看~

Q1：我们身体每天都产生很多突变细胞，为什么没有在幼儿园就得癌症？

胡洁主任：人一直在生长，细胞会分裂，人会长大，细胞会分裂，DNA复制难免出错。机体有DNA修复机制，免疫系统里的T细胞、NK细胞也像巡逻兵，发现异常细胞就清除，巨噬细胞吞噬残骸，这叫免疫清除。若少量肿瘤细胞残留，免疫细胞会持续施加压力，形成“免疫平衡”。肿瘤细胞若基因变异、招募免疫抑制细胞，塑造免疫抑制微环境，就会免疫逃逸、无限生长，发展为肿瘤。

Q2：T细胞、T淋巴细胞到底是什么？它在肿瘤免疫里起什么作用？

胡洁主任：淋巴细胞包括T细胞、B细胞。T细胞分多种亚型，杀伤肿瘤主要靠细胞毒性CD8阳性T细胞，它直接攻击肿瘤，并可分化为T记忆细胞，长久记住肿瘤信号，这是免疫拖尾效应的重要机制。Treg是抑制性细胞，会抑制T细胞活性，但机体需要平衡，不是越强越好。健康人不需要额外打T细胞；血液肿瘤CAR-T较成熟，实体瘤CAR-T仍在研究，肺癌等实体瘤应用尚不成熟。

Q3：什么叫肿瘤免疫治疗？

胡洁主任：从“扶正祛邪”的角度理解，免疫治疗更像是“扶正”——把人体本来存在的免疫系统调动起来，让它重新识别、攻击、杀伤、清除肿瘤细胞。它不是直接杀癌细胞，而是让免疫细胞恢复该有的功能。

Q4：免疫治疗和化疗、靶向治疗最本质区别是什么？

胡洁主任：化疗、放疗、靶向药主要是“祛邪”，直接杀肿瘤细胞。化疗放疗是无差别杀伤，靶向药相对精准，只杀有靶点的肿瘤细胞。免疫治疗则是“扶正”，纠正并增强自身免疫细胞功能。起效上，靶向往往较快，免疫治疗通常需要一段时间让免疫细胞成熟、巡逻、发挥功能，大概一个半月左右起效，但一旦有效，维持时间可能更长，称为“拖尾效应”。免疫也会耐药，但免疫响应非常好的患者拖尾效应会很长，因为免疫细胞一旦认识肿瘤细胞，功能会持久下去，即使分裂增殖、传给下一代，还会分化为T记忆细胞，以后异常细胞再出现，还能再次杀灭。这是免疫治疗给肿瘤患者带来长生存的重要革命性进步。

Q5：PD-1、PD-L1到底是啥？

董晓荣主任：人体每天会产生一些异常细胞，正常免疫系统像巡逻兵，能识别并启动杀伤。癌细胞表面可表达PD-L1，T细胞表面有PD-1，两者结合后，相当于给T细胞踩刹车，让T细胞停止攻击，癌细胞就实现免疫逃逸。PD-1是表达在活化T细胞、B细胞、NK细胞等表面的受体，PD-L1是它的配体，存在于肿瘤细胞、免疫细胞和正常组织表面。PD-1和PD-L1两个结合在一起以后，就启动胞内的信号通路，去抑制T细胞的增殖、细胞因子的分泌和细胞毒的活性，也就是肿瘤免疫逃逸的核心机制之一，在免疫里面非常重要。

Q6：为什么把PD-1、PD-L1叫免疫系统的“刹车”？

董晓荣主任：正常免疫反应达到目的后，PD-1和PD-L1结合，相当于踩刹车，防止免疫过度损伤正常组织。但癌细胞会强行利用这个刹车，让T细胞持续失去功能。免疫检查点抑制剂的作用，就是把刹车松开，让T细胞重新发挥抗肿瘤作用。

Q7：现代免疫疗法大概是什么时候出现的？

董晓荣主任：现代免疫治疗核心突破和临床运用始于2011年，美国FDA批准全球首个免疫检查点抑制剂CTLA-4抑制剂伊匹木单抗，用于恶性黑色素瘤。2014年以后PD-1抑制剂相继获批，2018年相关研究获诺贝尔奖，推动其成为主流肿瘤免疫治疗手段。国内进口PD-1/PD-L1抑制剂2018年获批，2018年12月17日我国首款自主研发PD-1单抗也获批上市。

中国也是免疫检查点抑制剂最多的国家之一。国内自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂已有十几个，很多进入医保。适应症也从晚期肿瘤扩展到术后辅助、三期不可切等场景，给患者更多选择。

Q8：免疫细胞是怎么杀伤肿瘤的？什么是肿瘤免疫循环？

董晓荣主任：肿瘤免疫循环是从发现癌细胞到杀伤它的全过程，主要有七个步骤：癌细胞释放抗原；抗原被呈递；T细胞被激活；T细胞转移到肿瘤附近；T细胞浸润进入肿瘤组织；T细胞识别癌细胞；最后杀伤癌细胞。每一步都很重要，任何一步受损都可能导致免疫治疗失败。它像瀑布级联反应，越到后面效应越大，并有持续性。

Q9：什么是肿瘤微环境？

董晓荣主任：肿瘤微环境就是癌细胞周围的小世界，包括癌细胞、免疫细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、血管、淋巴管等。肿瘤和微环境之间有密切作用。免疫抑制性微环境会保护肿瘤，免受T细胞攻击，并调控癌细胞生长、增殖和转移，也会决定免疫治疗疗效好坏。

Q10：什么是冷肿瘤和热肿瘤？

董晓荣主任：主要取决于肿瘤里浸润的免疫T细胞数量和质量。有大量T细胞浸润、免疫反应活跃的，叫热肿瘤，免疫治疗相对好。T细胞少、免疫反应弱的，叫冷肿瘤，免疫治疗难度大。现在一个重要目标就是把冷肿瘤变热。

Q11：为什么有人免疫治疗效果很好，有人不好？

刘安文主任：免疫治疗中约20%肺癌患者可获得长期生存，但绝大部分患者不能。免疫治疗人群可分为“免疫沙漠型”，也就是冷肿瘤，以及“炎症型”，也就是热肿瘤。如果体内本身T细胞少，即使把刹车松开，也没有足够T细胞起作用；如果体内有很多T细胞，松开刹车后效果就比较好。

Q12：肺癌里什么样的肿瘤偏免疫荒漠型？

刘安文主任：理论上免疫治疗多选择驱动基因阴性患者。驱动基因阳性，尤其EGFR突变、ALK融合、RET融合、ROS1融合等，很多偏冷肿瘤，对免疫疗效不好。但也并非绝对，比如BRAF突变、MET跳突等部分患者可能对免疫敏感。

Q13：哪些肿瘤对PD-1/PD-L1效果整体比较好？

刘安文主任：最早是恶性黑色素瘤，肺癌领域也有较好人群。尿路上皮癌、肾癌等属于免疫热肿瘤，效果较好。胆管细胞癌、肝细胞癌等很多实体瘤也取得突破。

Q14：免疫细胞怎么区分癌细胞和正常细胞？

刘安文主任：正常细胞和癌细胞表面标记、形态特征有差异。肿瘤细胞常有特异标记物，比如小细胞肺癌表面可表达DLL3，正常细胞不太有。免疫细胞就像部队，能识别这些“记号”，判断这是敌人。

Q15：免疫力是不是越强越好？

刘安文主任：不是。就像开车，加速太快不安全，免疫太强也可能失控，把肿瘤杀掉的同时损伤正常脏器，导致免疫性肺炎、免疫性心肌炎等。免疫治疗一定是平衡以后适可而止。有观点认为“less is more”，少即是多，免疫不是越多越好。

Q16：免疫治疗时代，敢用“治愈”这个词吗？

刘安文主任：化疗时代不敢，靶向时代也多半不敢，因为靶向主要是延缓肿瘤。但免疫治疗我们有时敢跟患者说，尤其晚期非小细胞肺癌、驱动基因阴性、PD-L1高表达者，有20%多的概率可能完全治好。

Q17：什么是免疫长尾效应？临床上能看到什么现象？

刘安文主任：晚期患者免疫治疗通常用两年。有的患者因严重不良反应停药，甚至抢救过，但肿瘤全部消失，不用药半年、一年还活着。这就是免疫记忆功能，体内已经产生免疫记忆，一旦癌细胞再出现，免疫系统能识别并消灭。

Q18：免疫治疗和以前治疗特别不一样的点是什么？

刘安文主任：以前的药物进去代谢掉就没了；免疫治疗是激活自身免疫系统，身体里像有了“警察”，能记住敌人。所以免疫治疗有独特的长尾效应，这是晚期患者可能治愈的核心机制之一。

Q19：什么是肿瘤新抗原？为什么重要？

董晓荣主任：肿瘤新抗原是肿瘤因基因突变产生的、正常细胞没有的特异性蛋白，是真正的“非己”。免疫系统可把它当外来入侵者，被T细胞精准识别。新抗原越多，癌细胞坏特征越明显，免疫系统越容易发现和攻击，免疫治疗效果越好。TMB越高，新抗原往往越多，也越适合个体化设计肿瘤疫苗，如mRNA疫苗等。

Q20：TMB肿瘤突变负荷是什么？和免疫治疗有什么关系？

田攀文主任：TMB指肿瘤细胞基因里每百万碱基对包含的体细胞突变总数。突变越多，TMB越高。基因突变像癌细胞DNA中的错别字，错别字越多，异常蛋白即新抗原越多，像挂在癌细胞表面的通缉令，更容易被免疫系统识别。因此TMB高的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂往往疗效更好，尤其在黑色素瘤、非小细胞肺癌、错配修复缺陷结直肠癌中已得到证实。但TMB只是标志物之一，不能单独决定治疗方案。

虞永峰主任：TMB通常用二代测序检测，每百万碱基对超过10个突变算比较高。TMB越高，免疫治疗效果通常越好。它在肺癌中相关度较高。

Q21：老烟民为什么反而可能对免疫治疗反应更好？

田攀文主任：不是吸烟有好处，而是吸烟会导致肺癌细胞产生更多基因突变，TMB更高。突变越多，新抗原越多，免疫系统越容易识别。但并非所有吸烟患者都是高突变，也并非所有高突变都一定对免疫起效。免疫治疗总体约20%—30%肺癌患者效果非常好，无论是否吸烟。

Q22：为什么免疫药物被称为“泛癌种”？

虞永峰主任：PD-1/PD-L1抑制剂的作用机理是阻断PD-1与PD-L1交互，使T细胞重新激活去杀伤肿瘤。这个原理在胃癌、肺癌、肝癌等多种肿瘤中相通，不像靶向药只针对某个特定突变。所以免疫治疗对大部分肿瘤都可能适用，被称为泛癌种。

Q23：免疫治疗可以停药吗？为什么靶向药不行？

董晓荣主任：两者机制不同。靶向药作用于有靶点表达的癌细胞，直接杀伤，通常需要持续用。免疫治疗在肿瘤免疫循环中会形成免疫记忆，这是适应性免疫特征。记忆性T细胞首次识别并清除癌细胞后，会留下特异性记忆细胞，长期存活。一旦同类型癌细胞再出现，可快速识别、激活、增殖，启动更强免疫反应。这是部分患者免疫治疗停药后仍能长期获益的核心原因。

Q24：免疫治疗是不是比化疗、靶向慢？出现“假性进展”怎么办？

董晓荣主任：单免疫治疗确实慢一些，通常治疗后8—12周评估疗效。化疗一般两个周期复查就能看到缩小。免疫治疗复杂，可能出现假性进展，不是真正进展，而是T细胞等跑进肿瘤，影像上体积增大。假性进展概率约10%。如果是假性进展，可继续免疫治疗，再过1—2个周期复查，可能又缩小。必要时可穿刺活检，看组织里是肿瘤细胞多，还是坏死、炎症细胞多。

* 科普不能替代诊疗，具体方案请遵医嘱。