【OPRD】脱苄新策略: 硅烷试剂脱O-和N-苄基，只需10~30分钟，收率可达98%！

苄基（Bn）是最常用的保护基之一，而其脱保护通常较为困难。传统上，O-苄基酯、醚和N-苄基胺的脱苄基通常通过在钯/活性炭（Pd/C）催化剂存在下使用氢气进行还原裂解来实现。尽管该方法收率高，但仍存在缺点，主要包括：缺乏化学选择性、区域选择性，易发生过度还原；在大规模应用中存在安全顾虑，如H₂的易燃易爆性、需要特殊储存和运输设施，以及高温高压等苛刻条件。因此，基于不同催化剂或氢供体来源的多种替代脱苄基策略已被开发。

近日，‌格但斯克科技大学Teresa Olszewska教授与POLPHARMA制药公司Maciej Grauzenis合作报道了一种实用且可放大的Bn脱保护方案，使用湿Pd/C和有机硅烷（特别是1,1,3,3-四甲基二硅氧烷（TMDS）和聚甲基氢硅氧烷（PMHS））作为氢供体试剂。这些成本效益高的氢源消除了对分子氢的需求，显著提高了工艺安全性，同时提供了快速高效的脱苄基方法。该方案在温和条件、常压下运行，专为避免危险气体处理的制药应用而设计。该体系能高效裂解苄基酯、苄基醚和N-苄基胺，在短时间内以82−98%的收率获得脱保护产物。重要的是，反应副产物可通过萃取、蒸馏和结晶等标准工业单元操作轻松去除，无需柱层析。此外，该催化体系的应用还扩展到了芳香偶氮化合物的克级还原裂解，生成伯芳胺。

反应条件优化

作者以苄基苯甲酸酯（1）和苄基肉桂酸酯（2）为模型底物，对反应条件进行优化：

首先以Et3SiH+Pd(10%)/C+H2O (50%)+溶剂体系进行脱O-Bn发现，在醇类溶剂（MeOH、EtOH、iPrOH）中，1和2均被转化为脱保护产物（1a和2a），15分钟内即可反应，但1未完全转化，而2完全转化为2a；而当溶剂为THF时，反应较慢，溶剂为DCM或MeCN时则不反应，溶剂为非极性的甲苯时需5.12 equiv Et₃SiH才能反应，当溶剂使用纯的Et₃SiH时，反应也可进行，但非常剧烈。以上结果表明，Et₃SiH-Pd/C体系强依赖极性溶剂，虽然可行，但存在化学选择性差和安全隐患，仍需进一步优化。

在此基础上，作者尝试使用不同的硅烷试剂将2还原为2a：

研究发现，除了三乙基硅烷（TES）之外，其他有机硅烷PMHS、TMDS、DES、DPS、MDES、TMCTS均能有效促进脱苄基反应，收率均>90%，反应速度更是极快（10~30 min）。这说明有机硅烷作为氢供体具有普适性。

考虑到方案最终要在工艺上落地，作者随后对反应的放热效应进行探究如下：

热流监测显示一次性加入硅烷具有放热失控的风险，同时证明40 °C下逐滴加入有机硅烷是实现安全、可控、高效脱苄基反应的关键，为工业放大提供了直接指导。

随后，在基于以上探究的基础上，对硅烷当量、Pd/C用量、温度和反应时间进行优化：

发现，Pd/C用量可从10 wt%降至5 wt%（干基约2.5 wt%）仍保持高收率；40 °C下逐滴加入硅烷可实现完全控制，避免放热失控；无需惰性气氛，在异丙醇中反应最优。

为了降低成本，作者测试了其他贵金属催化剂（Pt/C、Rh/C）和钌黑（Ru black）替代Pd/C的效果。结果如下：

研究表明，Pt/C和Rh/C可作为Pd/C的备选催化剂（但反应更慢），Ru black催化能力不足（部分还原），Pd/C仍是该脱苄基体系的最优催化剂。

最优条件：底物、湿Pd/C（5−10 wt%，含50%水）、有机硅烷（2−4 equiv）、异丙醇，常压下40 °C反应10−30分钟。

底物适用范围

在最优条件下，同时兼具成本效益，作者选择使用TMDS及PHMS作为氢供体分别对O-脱苄基、N-脱苄基以及偶氮化合物还原进行考察：

对O-脱苄基而言：

•苄基酯、醚、酚均可高效脱保护：收率普遍在 82−98% 之间，反应时间 10−30分钟。

•氨基酸兼容：L-苯丙氨酸、L-色氨酸苄酯脱保护成功（82−86%），但需水/甲醇混合溶剂解决产物溶解度问题。

化学选择性方面：

•腈基稳定：4-（苄氧基）苯甲腈（9）选择性脱苄基，腈基不受影响（96−97%）。

•硝基被还原：1-苄氧基-4-硝基苯（8）同时发生脱苄基和硝基还原。

•Cbz基团可脱除：N-Cbz保护芳胺（10）脱保护成功（93−95%）。

•糖类脱保护：四苄基葡萄糖（11）脱保护成功，需加水至50%体积以解决产物溶解度问题。

对N-脱苄基而言：

•N-苄基胺高效脱保护：收率87−96%。

•空间位阻影响：N-苄基-N-苯基苯胺（14）因三个大体积取代基屏蔽中心氮原子，反应时间较长（20−30分钟）。

•咪唑类杂环化合物（15）亦可脱保护，收率87-89%。

•Boc基团稳定：N-Boc-哌嗪衍生物（16）选择性脱苄基，Boc基团完整保留。

对偶氮化合物还原而言：

羧基、磺酸基、羟基等官能团耐受，实现克级规模合成，同时TLC未检测到肼基中间体剩余，表明偶氮基团可以被彻底还原。

反应机理

该反应基于催化转移氢化（Catalytic Transfer Hydrogenation, CTH）机制：

有机硅烷（TMDS或PMHS）在Pd/C表面活化，Si−H键断裂，生成活性氢物种。生成的氢物种被Pd/C吸附，形成Pd-H物种，相当于原位产生分子氢。Pd-H物种对苄基C−O或C−N键进行氢解，裂解苄基保护基，释放甲苯副产物和脱保护产物。其中，硅基副产物（硅氧烷）可通过过滤、萃取或蒸馏轻松去除。

研究亮点：使用有机硅烷（PMHS、TMDS）替代氢气作为氢供体，降低安全风险；常压下快速反应（10−30分钟完成），远优于传统策略；收率高、底物选择性广泛、无需柱层析；克级验证展示具备工艺可行性。

局限：烯烃和硝基不兼容、PMHS氢含量不确定、未展示复杂药物分子、工艺放热风险待验证、Pd/C残留以及PMHS/TMDS成本控制。

总结：作者开发了一种催化转移氢化脱保护新方法，使用湿Pd/C和有机硅烷（PMHS、TMDS）作为氢供体，在常压下40 °C反应10−30分钟内高效裂解O-和N-苄基保护基。该方法无需分子氢，显著提高了工艺安全性，收率82−98%。该工作通过更换氢源，在保留催化氢解高效性的同时，解决了传统高压氢气的安全痛点，并简化了后处理，是工艺化学视角下非常务实且具有高落地潜力的改进。

参考资料：

Rapid Deprotection of O- and N-Benzyl Groups by Catalytic Transfer Hydrogenation with Industrially Viable Silane Reagents. Maciej Grauzenis and Teresa Olszewska. Org. Process Res. Dev.2026. DOI: 10.1021/acs.oprd.6c00334