PNAS | 肖瑛/王超尘团队揭示皮肤触觉感受器发育调控机制

触觉是生物个体最早发育的感觉系统，皮肤内精密的触觉系统使个体得以辨别物体纹理、感知触碰力度，支撑打字、进食等依赖精细运动技能的日常行为。大面积烧伤、慢性皮肤溃疡等皮肤损伤以及肿瘤化疗治疗过程常伴随触觉丧失，严重影响患者生活质量。在触觉感知中，默克尔细胞（Merkel cell）扮演不可替代的角色【1】。默克尔细胞是定位于表皮基底层的一类机械力感受细胞，密集分布在指尖与口唇等高敏感度区域，通过与感觉神经末梢构成“默克尔细胞-神经复合体”，参与触觉传导。其机械力转导依赖于默克尔细胞表达的 Piezo2 介导的阳离子流，触发神经递质释放并激活感觉神经末梢。Piezo2 作为关键机械转导通道的发现，是 2021 年诺贝尔生理学或医学奖“发现温度和触觉感受器”成果的重要组成部分【2】。

由于默克尔细胞数量稀少，且缺乏稳定的体外长期培养体系，其早期起源与连续发育轨迹的系统研究受到阻碍，这已成为触觉再生与皮肤功能重建领域的关键瓶颈。直到谱系示踪技术的出现，才证实了默克尔细胞起源于KRT14+表皮祖细胞，其发育由 Atoh1、Sox2、Isl1与PRC2等因子调控，而KRT17+触觉穹窿微环境及GLI1+干细胞参与其稳态维持【3,4】。然而，受限于默克尔细胞的体内稀缺性与体外培养难度，其完整发育轨迹及调控机制仍难以系统解析。

此前，针对默克尔细胞研究缺乏有效体外模型这一难题， 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肖瑛团队联合浙江大学爱丁堡大学联合学院王超尘团队在Stem Cell Reports上发表了重要研究（ ISSCR Podcast 专题访谈：Making Sense of Touch）【5】。团队开发了多种互补性培养体系，包括小鼠触须外植体、小鼠皮肤类器官 (mSKO) 以及人源多能干细胞来源皮肤类器官 (hSKO)；并通过 PRCi （多梳蛋白抑制复合物抑制剂鸡尾酒组合）极大提升体外默克尔细胞生成数量。结合单细胞转录组和空间转录组等分析，研究进一步证实 IGF1R 经 AKT 通路及 FGFR2 信号参与默克尔细胞形成。该研究构建了多模型互补的研究平台，为研究皮肤触觉发育机制、开展类器官疾病建模及推动相关药物研发提供了重要支撑。

在上述研究基础上，肖瑛/王超尘团队近日在PNAS发表了题为Dynamic remodeling of the transcriptional landscape drives Merkel cell specification andmechanosensorydifferentiation的研究论文。该研究系统描绘了默克尔细胞的早期发育全景，揭示了其经历“上皮-神经内分泌转换”的核心发育机制，发现JunB是启动默克尔细胞分化的关键“命运启动因子”，而Pou4f1则负责推动上皮—神经内分泌身份转换与感觉功能整合。此外，该研究还发现，TUBB3+的默克尔前体细胞可在Barhl1与Atoh1调控下向默克尔细胞命运分化。

首先，研究团队整合小鼠E14.5至P0阶段默克尔细胞的单细胞转录组、谱系示踪及跨物种分析方法，并结合团队建立的默克尔细胞体外培养体系，绘制出高度保守的三阶段连续发育图谱：默克尔细胞经历从上皮样细胞、过渡中间态到神经内分泌终末状态的连续发育过程。研究进一步证实，Krt14及Krt17等上皮细胞相关基因仅在早期短暂表达，随后迅速关闭；而神经内分泌细胞相关基因Avil等则在E16.5出现，与维持默克尔细胞成熟特征密切相关。

其次，该研究揭示了JunB与Pou4f1时序化转录调控级联。通过联合转录组和染色质可及性分析，研究发现JunB作为早期命运启动因子，能够通过重塑染色质开放景观来启动默克尔细胞分化；随后，Pou4f1通过激活感觉相关基因促进默克尔细胞的神经内分泌成熟。二者构成“早期启动-晚期成熟”的连续调控关系，该发现为神经内分泌细胞的发育调控研究提供了参考范式。

最后，研究团队还在该研究揭示的经典三阶段发育轨迹之前，鉴定出一类TUBB3+默克尔前体细胞；这类细胞可在Barhl1与Atoh1的协同调控下启动默克尔细胞分化命运。这一发现表明，默克尔细胞的发育过程受转录因子与组织微环境共同塑造。更加重要的是，此发现拓展了对默克尔细胞发育早期起源的认识，为触觉再生和默克尔细胞癌的治疗提供了潜在突破口。

总之，该研究描绘了默克尔细胞完整的发育轨迹，并揭示了转录因子之间的级联协同调控是推动默克尔细胞各发育阶段转换的关键，为触觉功能重建、感觉器官再生及默克尔细胞癌研究提供了重要理论依据。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院的肖瑛研究员、浙江大学爱丁堡大学联合学院王超尘研究员为本文的共同通讯作者。浙江大学的张雅君博士研究生、浙江大学医学院附属邵逸夫医院的袁绘普博士为本文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2603770123

制版人：十一

参考文献

1 Chesler AT, Szczot M, Bharucha-Goebel D, Čeko M, Donkervoort S, Laubacher C, et al. The Role of PIEZO2 in Human Mechanosensation.New England Journal of Medicine. 2016 Oct;375(14):1355–64.

2 Coste B, Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, et al. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels.Science.2010 Oct;330(6000):55–60.

3 Xiao Y, Williams JS, Brownell I. Merkel cells and touch domes: More than mechanosensory functions?Exp Dermatol. 2014 Oct;23(10):692–5.

4 Xiao Y, Thoresen DT, Williams JS, Wang C, Perna J, Petrova R, et al. Neural Hedgehog signaling maintains stem cell renewal in the sensory touch dome epithelium.Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015 Jun;112(23):7195–200.

5 Yuan H, Rui C, Zhang Y, Liu J, He Y, Wu X, et al. An innovative in vitro system unveils IGF1R signaling regulating Merkel cell generation.Stem Cell Reports.2026 Jan;21(1):102756.

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（*排名不分先后）

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